National Institutes of Health

El mapa topológico del genoma del desarrollo de la retina humana sienta las bases para comprender diversos fenotipos clínicos en enfermedades oculares simples y complejas.

Investigadores de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. han cartografiado la organización tridimensional del material genético de etapas clave del desarrollo de la formación de la retina humana, utilizando modelos intrincados de una retina cultivada en el laboratorio. Los hallazgos sientan las bases para comprender los rasgos clínicos de muchas enfermedades oculares y revelan un proceso muy dinámico por el que la arquitectura de la cromatina, el ADN y las proteínas que forman los cromosomas, regula la expresión génica. Los resultados se publican en Cell Reports.

“Estos resultados aportan información sobre el panorama genético hereditario de la retina humana en desarrollo, especialmente en lo que respecta a los tipos celulares más abundantes que suelen asociarse con el deterioro de la visión en las enfermedades de la retina”, ha declarado el investigador principal del estudio, el doctor Anand Swaroop, jefe del Laboratorio de Neurobiología, Neurodegeneración y Reparación del Instituto Nacional del Ojo (NEI), que forma parte de los NIH.

Mediante secuenciación Hi-C profunda, una herramienta utilizada para estudiar la organización del genoma en 3D, los investigadores crearon un mapa de alta resolución de la cromatina en un organoide de retina humana en cinco puntos clave del desarrollo. Los organoides son modelos de tejidos cultivados en laboratorio y diseñados para reproducir la función y la biología de un tipo específico de tejido en un organismo vivo.

Los genes, las secuencias que codifican el ARN y las proteínas, están intercalados en largas cadenas de ADN. Esas cadenas de ADN se empaquetan en fibras de cromatina, que se enrollan alrededor de proteínas histonas y luego se enlazan repetidamente para formar estructuras muy compactas que encajan en el núcleo celular.

Todos esos bucles crean millones de puntos de contacto en los que los genes encuentran secuencias de ADN no codificante, como superpotenciadores, promotores y silenciadores que regulan la expresión génica. Consideradas durante mucho tiempo “ADN basura”, ahora se reconoce que estas secuencias no codificantes desempeñan un papel crucial en el control de qué genes se expresan en una célula y cuándo. Los estudios de la arquitectura tridimensional de la cromatina arrojan luz sobre cómo estos elementos reguladores no codificantes ejercen control incluso cuando su ubicación en una cadena de ADN está alejada de los genes que regulan.

En cada una de las cinco etapas clave del desarrollo de los organoides retinianos, se secuenciaron y analizaron miles de millones de pares de puntos de contacto de cromatina.

Los resultados revelan un panorama dinámico: la organización espacial del genoma dentro del núcleo se transforma durante el desarrollo de la retina, facilitando la expresión de genes específicos en periodos clave. Por ejemplo, en la fase en que las células inmaduras empiezan a desarrollar las características de las células retinianas, los puntos de contacto de la cromatina pasan de un estado mayoritariamente enriquecido proximal a añadir interacciones más distales.

También parece existir una jerarquía de compartimentos que organizan las interacciones de los puntos de contacto. Algunos de estos compartimentos, denominados “A” y “B”, son estables, pero otros cambian durante el desarrollo, lo que sirve además para potenciar o inhibir la expresión génica.

“Los conjuntos de datos resultantes de esta investigación sirven de base para futuras investigaciones sobre el modo en que las secciones no codificantes del genoma son relevantes para comprender los fenotipos divergentes en trastornos por mutación de un solo gen (mendelianos), así como en enfermedades complejas de la retina”, afirma Swaroop.

Artículo científico: Qu Z, et al. Stage-specific dynamic reorganization of genome topology shapes transcriptional neighborhoods in developing human retinal organoids. Cell Rep. 2023 Dec 2;42(12):113543. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113543

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