El diagnóstico molecular de los pacientes con enfermedades mitocondriales se basa en la identificación de variantes patogénicas en el ADN nuclear o en el ADN mitocondrial (ADNmt). En los humanos, el ADNmt generalmente se hereda de la madre.
En un estudio reciente, Luo y colaboradores sugieren la presencia de herencia biparental del ADNmt en tres familias. Esto podría suscitar inquietudes en los profesionales de la salud y pacientes ya que en la práctica actual el diagnóstico, asesoramiento genético y las opciones reproductivas de los pacientes con variantes patogénicas en el ADNmt se basan en la premisa de transmisión exclusivamente materna del ADNmt.
En nuestro estudio publicado en Genetics in Medicine analizamos el ADNmt de 41 pacientes pediátricos con sospecha de enfermedad mitocondrial y sus padres por medio de secuenciación del genoma completo. Con esta técnica se puede secuenciar el genoma nuclear y mitocondrial de manera simultánea, y en nuestros pacientes logramos obtener una cobertura del ADNmt de 4586X, lo que nos permite detectar diversos niveles de heteroplasmia.
En estas familias no encontramos ninguna variante que segregara únicamente con el padre, los pacientes compartieron el mismo haplotipo con sus madres y no se identificaron otros datos que sugieran patrón de herencia biparental, tales como múltiples variantes con niveles altos de heteroplasmia reportados en las familias por Luo y colaboradores.
Es importante aclarar que previo a el estudio publicado por Luo y colaboradores, la mayoría de los reportes donde se concluye la transmisión de ADNmt via paterna, se han atribuido posteriormente a contaminación o algún otro error en el procesamiento de muestras. La única excepción ha sido un caso donde se comprobó herencia paterna tejido-especifico en un paciente con miopatía mitocondrial. De hecho, las conclusiones de Luo et al 2018 también han generado gran controversia, y diversos autores han postulado hipótesis alternativas a la causa del patrón de heteroplasmia encontrado en las familias, incluyendo la posibilidad de que se deba a la amplificación de segmentos NUclear mitocondriales (NuMT) y no a herencia biparental del ADNmt. Incluso si se confirma contribución paterna del ADNmt en estas familias, el mecanismo de este evento aún no está claro, ni las posibles consecuencias de este fenómeno, dado que no se estableció una relación causal real con la enfermedad mitocondrial en las familias estudiadas.
Nuestros datos, utilizando la cohorte más grande de pacientes pediátricos con sospecha de enfermedad mitocondrial que ha sido analizada por genoma completo en tríos hasta la fecha, se encuentran de acuerdo a la herencia mitocondrial exclusivamente materna. A medida que el acceso a la secuenciación masiva y el intercambio de datos genómicos en la práctica clínica aumenten, el análisis de secuenciación nuclear y ADNmt en cohortes más grandes podrían ayudar a esclarecer los controvertidos eventos de herencia de ADNmt biparental en humanos.
Por ahora, sugerimos que el asesoramiento genético y las investigaciones genéticas para familias con sospecha de enfermedad mitocondrial no necesitan cambiar.
Referencia: Rius R, et al. Biparental inheritance of mitochondrial DNA in humans is not a common phenomenon. Gen Med. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0568-0
Bibliografía: Luo S, et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Nat Ac Sci. 2018. Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1810946115
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