Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de Pittsburg han identificado una variante genética que influye en la respuesta del organismo a los niveles bajos de oxígeno, con implicaciones clínicas para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades pulmonares como la hipertensión arterial pulmonar.
La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad rara y progresiva caracterizada por una elevada presión en las arterias pulmonares, que llevan sangre del corazón a los pulmones. En esta enfermedad, los vasos sanguíneos afectados se estrechan o bloquean, dificultando el flujo sanguíneo y forzando al corazón a trabajar más para bombear la sangre a través de los pulmones. En algunos casos, la condición puede derivar en insuficiencia cardíaca.
En la actualidad se conocen algunos de los mecanismos que intervienen en el desarrollo de la hipertensión arterial pulmonar. Por ejemplo, se sabe que es inducida por la pérdida de función de los vasos sanguíneos, derivada de la hipoxia (niveles bajos de oxígeno). Sin embargo, todavía no se conocen en detalle los puntos de control de estos mecanismos, punto esencial para el desarrollo de tratamientos más específicos.
En este contexto, un estudio reciente liderado por Stephen Chan, investigador de la Universidad de Pittsburg, y publicado en Science Translational Medicine, ofrece un avance significativo. Los investigadores han identificado un mecanismo fundamental en la respuesta del organismo a la hipoxia y su relación con la hipertensión arterial pulmonar: un circuito molecular cuya actividad se ve influida por una variante genética.
Un circuito molecular que se retroalimenta para dirigir la enfermedad
Los investigadores centraron el estudio en dos genes cuya expresión se activa en los vasos sanguíneos alterados por condiciones de hipoxia (concretamente, por el factor inducible por hipoxia, HIF-2). Estos genes codifican dos componentes que interaccionan entre sí: la proteína KMT2E, reguladora de la actividad del genoma a través de su acción modificadora de histonas, y un ARN no codificante, conocido como KMT2E-AS1. La unión del ARN con la proteína la estabiliza y favorece su función epigenética, que aumenta la actividad de HIF-2. Esto, a su vez, incrementa la actividad del circuito, exacerbando los efectos del factor HIF-2 y por tanto, los de la hipertensión arterial pulmonar.
Una variante genética con potencial para el desarrollo de terapias
A partir del estudio de los genomas de más de 20000 personas los investigadores identificaron una variante genética localizada en un intrón del gen KMT2E, relacionada con un aumento en el riesgo de hipertensión arterial pulmonar en diferentes poblaciones de pacientes.
A continuación, mediante aproximaciones funcionales, el equipo determinó que el alelo G del polimorfismo rs73184087 induce la formación del tándem KMT2E-AS1-KMT2E en condiciones hipóxicas y favorece la actividad de HIF-2.
Además, determinaron que tanto la deficiencia en el ARN KMT2E-AS1 como la inhibición farmacológica de la metilación de histonas (la función de la proteína KMT2E) protege de la hipertensión pulmonar arterial en modelos de ratón y rata, respectivamente. Por contra, la expresión forzada del ARN inducía hipertensión pulmonar más grave. Estos resultados convierten al tándem KMT2E-AS1-KMT2E en una diana terapéutica a considerar para el desarrollo de terapias para la hipertensión pulmonar.
Potencial clínico de los resultados
La identificación de la relación de la variante genética rs73184087 con la regulación de KMT2E-AS1 aporta una nueva comprensión de los mecanismos genéticos y epigenéticos involucrados en la hipertensión pulmonar.
Además, tiene diversas implicaciones clínicas. Por una parte, también abre nuevas posibilidades para el diagnóstico. Los pacientes con esta variante genética podrían ser identificados como de alto riesgo para el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar. Esto podría permitir intervenciones tempranas y una monitorización más rigurosa de la enfermedad.
Por otra parte, la identificación de la variante proporciona una diana terapéutica potencial para el desarrollo de terapias personalizadas. Según han demostrado los investigadores, en modelos animales, la inhibición farmacológica de los cambios epigenéticos mediados por el complejo KMT2E-AS1-KMT2E ha mostrado ser efectiva en revertir la patología de la hipertensión pulmonar arterial.
«Este nuevo nivel de conocimiento ayudará a identificar a las personas que pueden tener un mayor riesgo genético de hipertensión pulmonar y poner en marcha prácticas de medicina de precisión para ofrecer tratamientos personalizados», ha destacado Stephen Chan, cardiólogo y director del Instituto de Medicina Vascular en la Universidad de Pittsburg, así como investigador principal del trabajo. De momento, los investigadores ya han solicitado una patente para el desarrollo de una terapia.
Artículo científico: Tai YY, et al. Allele-specific control of rodent and human lncRNA KMT2E-AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension. Sci Transl Med. 2024 Jan 10;16(729):eadd2029. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.add2029
Fuente: Genetics May Influence the Body’s Response to Low Oxygen, Pitt Study Finds. https://inside.upmc.com/genetics-may-influence-the-bodys-response-to-low-oxygen-pitt-study-finds/
Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos y formación universitaria, como el “Experto en Genética Clínica y Enfermedades Raras” y «Experto en Cardiogenética» así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.