Un estudio publicado en la revista Cell describe una nueva estrategia para activar o desactivar genes en tipos celulares con gran precisión. Se trata del primer caso de biología generativa para regular el genoma de células de mamífero sanas.
Un estudio publicado en la revista Cell se ha convertido en el primero en describir una inteligencia artificial (IA) que diseña moléculas sintéticas capaces de controlar la expresión génica en las células de mamíferos sanas.
Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) han creado una herramienta de IA que diseña secuencias reguladoras de ADN nunca antes vistas en la naturaleza. La herramienta está diseñada de tal forma que se puede pedir al modelo que cree fragmentos sintéticos de ADN con criterios personalizados como, por ejemplo: «activa este gen en las células madre que se convertirán en glóbulos rojos, pero no en plaquetas». A continuación, el modelo predice qué combinación de letras de ADN (A, T, C, G) son necesarias para obtener los patrones de expresión génica deseados en tipos específicos de células. Así, los investigadores pueden usar esta información para sintetizar químicamente los fragmentos de ADN de aproximadamente 250 letras e introducirlos en un virus para que lo transporte al interior de las células.
Como prueba de concepto, el equipo de investigación pidió a la IA que diseñara fragmentos sintéticos que activaran un gen que codifica una proteína fluorescente en algunas células, dejando los patrones de expresión génica inalterados en otros tipos. Crearon los fragmentos desde cero y los insertaron en células sanguíneas de ratón, donde el ADN sintético se fusionó con el genoma en lugares aleatorios. Los experimentos funcionaron exactamente como se predijo.
«Las aplicaciones potenciales son enormes. Es como escribir software, pero para la biología. Nos proporciona nuevas formas de dar instrucciones a una célula y guiar la forma en que se desarrollan y se comportan con una precisión sin precedentes», afirma el Dr. Robert Frömel, primer autor del estudio que llevó a cabo el trabajo en el Centro de Regulación Genómica (CRG).
Aplicaciones de la IA que diseña secuencias reguladoras en biomedicina
El estudio podría ayudar a desarrollar nuevas terapias génicas que aumenten o reduzcan la actividad de los genes en los tipos celulares o tejidos donde sea necesario. También allana el camino a nuevas estrategias para ajustar los genes de un paciente y hacer que los tratamientos sean más efectivos y reducir los efectos secundarios.
Además, la investigación marca un hito en el campo de la biología generativa. Hasta la fecha, los avances en este campo habían sido más beneficiosos para el diseño de proteínas: han ayudado a crear enzimas y anticuerpos completamente nuevos y de forma más rápida que nunca. Sin embargo, muchas enfermedades humanas derivan de una expresión génica defectuosa que es específica del tipo de célula, para la cual es posible que nunca exista la proteína perfecta para un potencial fármaco.
De la biología a la idea de una IA generativa
La expresión génica está controlada por elementos reguladores como los potenciadores, pequeños fragmentos de ADN que activan o desactivan genes. Para corregir la expresión génica defectuosa, los investigadores buscan potenciadores que ya existan naturalmente en el genoma y que puedan ajustarse a sus necesidades, y esto se limita a las secuencias que ha producido la evolución.
La IA puede ayudar a diseñar potenciadores ultraselectivos que la naturaleza aún no ha inventado. Y estos potenciadores hechos a medida pueden tener exactamente los patrones de encendido/apagado requeridos en tipos específicos de células, un nivel de control que es crucial para crear terapias que eviten efectos no deseados en células sanas.
Sin embargo, el desarrollo de modelos de IA requiere una gran cantidad de datos de alta calidad, algo que históricamente ha escaseado en el caso de los potenciadores. «Para crear un modelo de lenguaje para la biología, hay que entender el lenguaje que hablan las células. Nos propusimos descifrar estas reglas de gramática para los potenciadores y así poder crear palabras y frases completamente nuevas», explica el Dr. Lars Velten, autor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG).
Los autores del estudio crearon enormes volúmenes de datos biológicos para construir su modelo de IA mediante la realización de miles de experimentos con modelos de laboratorio enfocados en el desarrollo de la sangre humana. Estudiaron tanto los potenciadores como los factores de transcripción, proteínas que también intervienen en el control de la expresión génica.
Hasta ahora, los potenciadores y los factores de transcripción se han estudiado utilizando líneas celulares de cáncer porque resulta más fácil trabajar con ellas. En cambio, en esta ocasión los autores del estudio estudiaron células sanas porque es más representativo de la biología humana.
Construyendo la IA de biología generativa
Durante cinco años, el equipo diseñó más de 64.000 potenciadores sintéticos, cada uno meticulosamente construido para probar su interacción con los sitios de unión para 38 factores de transcripción diferentes. La biblioteca de potenciadores sintéticos construida en células sanguíneas es la más grande hasta la fecha. Y ha ayudado a descubrir mecanismos sutiles que dan forma a nuestro sistema inmunológico y a la producción de células sanguíneas.
Una vez insertados en las células, el equipo midió la actividad de cada potenciador sintético en siete etapas del desarrollo de las células sanguíneas. Descubrieron que muchos potenciadores activan genes en un tipo de célula, pero reprimen la actividad de genes en otra. La mayoría de los potenciadores funcionan como el volumen de una radio, aumentando o disminuyendo la actividad de los genes. Sorprendentemente, ciertas combinaciones actúan como interruptores de encendido/apagado. Este fenómeno ha sido denominado como «sinergia negativa» por los investigadores.
Los datos de los experimentos fueron cruciales para establecer los principios de diseño del modelo de aprendizaje automático. Una vez que el modelo tuvo suficientes mediciones sobre cómo cada potenciador sintético cambiaba la actividad génica en células reales, pudo predecir nuevos diseños que produjeron resultados de encendido o apagado, incluso si estos potenciadores nunca habían existido en la naturaleza.
El estudio fue diseñado como un proyecto piloto para determinar si la tecnología funcionaría antes de iniciar una investigación a mayor escala. Esto es solo la punta del iceberg. Se estima que tanto los humanos como los ratones tienen aproximadamente 1.600 factores de transcripción para regular sus genomas.
Artículo científico:
Frömel R, et al. Design principles of cell-state-specific enhancers in hematopoiesis. Cell. 2025 May 7:S0092-8674(25)00449-0. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.017
