La inhibición de ARRDC5, un posible tratamiento anticonceptivo masculino reversible
Rubén Megía González, Genotipia
Un estudio realizado por investigadores de la Universidad Estatal de Washington ha encontrado que el silenciamiento de un único gen, Arrdc5, produce alteraciones en la espermatogénesis de modelos de ratón. Los resultados, publicados el pasado 17 de abril en la revista Nature Communications, podrían ser esenciales para el desarrollo de nuevas terapias anticonceptivas reversibles en humanos.
La espermatogénesis es el proceso biológico mediante el que se obtienen las células sexuales masculinas. Si bien se han caracterizado muchos de los mecanismos moleculares implicados en este proceso, todavía no se conocen con detalle algunos de los factores genéticos que están implicados en la producción de espermatozoides.
Con el objetivo de identificar nuevos genes implicados en el proceso de la espermatogénesis, los autores del nuevo estudio han analizado el transcriptoma del tejido testicular de cerdos, ratones y toros. Tras el análisis transcriptómico, el equipo identificó más de 10.000 genes que se expresaban en los testículos de los tres tipos de animales. Los resultados de este primer análisis fueron sometidos a una criba a través de un programa bioinformático, en el que se excluyeron datos de genes ya relacionados con la espermatogénesis.
Para comprobar si los resultados se podían trasladar a humanos, a continuación el equipo analizó qué genes de los identificados se expresaban también en el tejido testicular humano. Los autores encontraron que la expresión del gen ARRDC5 se produce tanto en humanos como en el resto de animales estudiados. Es decir, se trata de un mecanismo biológico conservado entre diferentes grupos de mamíferos.
La eliminación de Arrdc5 en modelos animales provoca infertilidad
Para determinar los efectos de la expresión de ARRDC5 en el proceso de espermatogénesis, el equipo de investigadores eliminó ambas copias de su homólogo, Arrdc5, en modelos de ratón. Posteriormente, los autores analizaron la producción de espermatozoides y su morfología en ratones mutados y las compararon con las de ratones normales.
El experimento reveló que los ratones macho sin el gen Arrdc5 presentaban una producción significativamente menor de espermatozoides que los ratones normales. Además, los espermatozoides de los ratones mutados eran 2,8 veces menos móviles que los de ratones normales y tenían una morfología anormal. La eliminación de Arrdc5 no tuvo influencia alguna sobre la fertilidad de los ratones hembra.
“Cuando este gen es inactivado o inhibido en machos, generan espermatozoides que no pueden fertilizar un ovocito”, explica el Dr. Jon Oatley, autor del estudio y profesor en la Facultad de Biociencias Moleculares de la Universidad Estatal de Washington. “Ese es un objetivo principal para el desarrollo de anticonceptivos masculinos”, añade.
Una diana para el diseño de fármacos anticonceptivos masculinos reversibles
Si bien todavía no se conocen los mecanismos moleculares que relacionan ARRDC5 con la espermatogénesis, los resultados de este nuevo estudio sugieren la utilización de fármacos inhibidores de la expresión de este gen como tratamiento anticonceptivo masculino.
“Actualmente, no disponemos de ninguna alternativa anticonceptiva masculina más allá de la cirugía y solamente un pequeño porcentaje de hombres recurre a la vasectomía”, explica el Dr. Oatley. “Si podemos convertir este descubrimiento en una solución anticonceptiva, podría tener un gran impacto.”
Una de las principales ventajas que tendrían este tipo de fármacos es que no influyen sobre los niveles hormonales. Esto es muy importante, ya que la testosterona influye en otros factores además de en la espermatogénesis, como la producción de eritrocitos o el mantenimiento de la masa ósea.
Otra ventaja de los fármacos inhibidores de ARRDC5 es que serían terapias reversibles. “No se trata de eliminar la habilidad de producir espermatozoides para siempre, solamente evitar que los espermatozoides que se producen lo hagan correctamente”, explica el Dr. Oatley. “En teoría, al dejar de tomar el fármaco, los espermatozoides comienzan a producirse de forma normal de nuevo.”
Recientemente el equipo de investigadores ha solicitado la patente para diseñar fármacos anticonceptivos basados en la inhibición de ARRDC5. Futuras investigaciones servirán para evaluar la seguridad y efectividad de este tipo de anticonceptivos tanto en modelos animales como en humanos.
Artículo científico: Giassetti MI, et al. ARRDC5 expression is conserved in mammalian testes and required for normal sperm morphogenesis. Nat Commun. 2023 Apr 17;14(1):2111. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-023-37735-y
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