Durante los últimos años, el análisis de los llamados ratones “knockout”, en los que se evalúa el efecto de la ausencia total de expresión de un gen, en el organismo o un tejido específico, ha proporcionado una extensa cantidad de información sobre los mecanismos moleculares que controlan la biología de los mamíferos. Basándose en los mismos principios, y aprovechando la ocurrencia, de forma natural, de variantes genéticas de pérdida de función en humanos, un reciente estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Texas, EE.UU., ha planteado la posibilidad de identificar genes que influyen en las enfermedades humanas por medio de la potencial relación entre las variantes de pérdida de función y las características fenotípicas asociadas a dichas enfermedades.

Para comprobar su hipótesis, los investigadores secuenciaron el exoma completo, esto es la parte codificante del genoma, en más de 8.500 personas evaluadas de forma extensiva respecto a fenotipos relacionados con enfermedades crónicas como la diabetes o las enfermedades cardiovasculares. A continuación, identificaron las variantes de pérdida de función y evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos, que incluían variables como los niveles de colesterol, triglicéridos o glucosa, o los valores de presión sanguínea. De este modo encontraron ocho nuevas relaciones entre genes y enfermedades, además de confirmar la relación previamente identificada por el grupo, entre una variante del gen PCSK9 y niveles disminuidos de colesterol. “Hace años encontramos una mutación que elimina un gen y disminuye tu colesterol,” indica Eric Boerwinkle, director del trabajo. “Eso fue con un gen. Ahora estamos secuenciando muchas personas y mirando en cada gen de su organismo dónde pierden su función.”

Entre las nuevas relaciones, destacan la encontrada entre variantes en el gen C1QTNF8 y los niveles elevados de magnesio en suero o entre variantes en heterocigosis en el gen TXNDC5 y los niveles elevados de glucosa en ayunas.

Los resultados del trabajo muestran la utilidad de identificar mutaciones no letales que eliminan la actividad de genes concretos y generan knockout humanos de forma natural. Aunque las mutaciones no desencadenen una enfermedad, su relación con variables asociadas a enfermedades, susceptibles de ser tratadas farmacológicamente, no sólo abre el camino hacia una mejor caracterización molecular de determinadas patologías sino también hacia tratamientos más precisos y efectivos contra las enfermedades.

Referencia: Li AH, et al. Analysis of loss-of-function variants and 20 risk factor phenotypes in 8,554 individuals identifies loci influencing chronic disease. Nat Genet. 2015 Apr 27. doi: 10.1038/ng.3270.

Fuente: https://www.uth.edu/media/story.htm?id=d6a2f7e3-37ca-4170-8ff8-953197c2be85