Identifican las causas genéticas de un síndrome de malformaciones congénitas múltiples

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

 

  • Los afectados por este síndrome presentan alteraciones en la tabicación del corazón y malformaciones esqueléticas.
  • Los investigadores han identificado mutaciones en dos genes que dan lugar a este síndrome en pacientes no diagnosticados previamente.
  • En el estudio, coordinado por investigadores españoles, han participado equipos de 10 países.

 

Investigadores españoles han coordinado un estudio multicéntrico internacional que demuestra que mutaciones en dos genes dan lugar a un síndrome con múltiples anomalías congénitas. Los pacientes identificados comparten la presencia de alteraciones en la tabicación del corazón y polidactilia postaxial (nacer con un dedo de más a continuación del meñique). De manera adicional, también pueden presentar defectos esqueléticos y anormalidades en uñas y dientes.

En el trabajo, coordinado por un equipo de científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC-UAM), ha colaborado un grupo del Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del IdiPAZ-Hospital La Paz. Ambos forman parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

Este estudio, publicado en la revista American Journal of Human Genetics, ha identificado mutaciones en los genes PRKACA o PRKACB, tanto heredadas (germinales) como generadas en algún momento del desarrollo embrionario (en mosaico), en siete individuos afectados por este síndrome no relacionados entre sí y carentes de diagnóstico previo.

Los genes mutados, PRKACA y PRKACB, codifican las subunidades catalíticas de la proteína quinasa PKA. Una proteína de la que se sabía que regula numerosos procesos biológicos esenciales para el organismo, incluido el desarrollo embrionario, ya que participa en una vía de comunicación intercelular evolutivamente conservada (hedgehog) que controla la formación de la mayor parte de órganos y tejidos de vertebrados.

 

malformaciones congénitas múltiples
De izquierda a derecha, Ana Rivera-Barahona, Jair Tenorio, Adrián Palencia-Campos, Víctor Luis Ruiz y Pablo Lapunzina, autores del estudio. Imagen: CIBERER.

 

Mediante el uso de diversas aproximaciones computacionales y experimentales, los investigadores han demostrado que las mutaciones detectadas en estos genes provocan que la proteína PKA permanezca anormalmente activa inhibiendo de forma continuada la vía de señalización de hedgehog, la cual es fundamental para el desarrollo.

Este trabajo constituye un ejemplo de colaboración internacional entre laboratorios clínicos y de investigación básica de Alemania, Australia, Bélgica, Dinamarca, Egipto, España, Estados Unidos, Francia, Italia y Noruega

“Cada uno de los equipos participantes ha aportado su experiencia para la consecución de un objetivo común consistente en la identificación de la causa de enfermedad en un grupo de pacientes sin diagnosticar y, a su vez, ampliar el conocimiento existente sobre la proteína PKA”, destaca Víctor Luis Ruiz, coordinador de este estudio e investigador del Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (CSIC-UAM) y el CIBERER.

Referencia: Palencia-Campos A, et al. Germline and Mosaic Variants in PRKACA and PRKACB Cause a Multiple Congenital Malformation Syndrome”.  Am J Hum Gene. DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.09.005

 

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