Descubren un mecanismo por el que el virus Epstein-Barr puede inducir el cáncer
Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores de la Universidad de California en San Diego describen cómo el virus de Epstein Barr induce inestabilidad genómica y roturas cromosómicas que pueden derivar en cáncer.
El virus de Epstein-Barr, también conocido como virus del herpes humano 4, es uno de los virus más comunes en humanos. Se estima que 9 de cada 10 personas han estado expuestas a él. Este virus suele permanecer inactivo en la mayoría de las personas, aunque también produce enfermedades. Por ejemplo, es la causa más común de la mononucleosis infecciosa o enfermedad del beso. Además, está relacionado con el desarrollo de algunos tipos de cáncer.
En un reciente estudio publicado en Nature, investigadores de la Universidad de California San Diego han identificado un mecanismo por el que el virus de Epstein-Barr puede inducir cáncer, mediado por una proteína codificada por el virus: EBNA1.
Una proteína viral con capacidad para provocar inestabilidad en el cromosoma 11
Hasta el momento se sabía que EBNA1 se une a regiones del ADN del virus contribuyendo a su replicación. El nuevo estudio revela que esta proteína viral también puede unirse a una región frágil (una región con secuencias de ADN repetitivas con tendencia a romperse en condiciones de estrés) del cromosoma 11 humano e inducir su rotura. Además, lo hace de un modo dependiente de dosis, lo que implica que es necesario que la expresión de EBNA1 supere cierto nivel para que se produzca la rotura.
Interesantemente, cerca de la región del cromosoma 1 a la que se une EBNA1 se localizan dos genes de interés para el cáncer: el gen ATM, un supresor de tumores frecuentemente alterado en algunos tumores y el gen MLL, un regulador de la expresión que suele ser diana de reorganizaciones cromosómicas en diferentes tipos de leucemia.
Alteraciones en el cromosoma 11 en tumores relacionados con el virus de Epstein-Barr
Una vez identificada la relación entre EBNA1 y la alteración del cromosoma 11, en cultivos celulares, los investigadores analizaron esta conexión en muestras de tumores humanos.
En primer lugar, el equipo analizó los genomas de 78 carcinomas nasofaríngeos positivos para la presencia del virus Epstein-Barr. En estos tumores, frecuentemente asociados al virus, los investigadores encontraron que el 81% de las muestras mostraban alteraciones estructurales en el cromosoma 11.
Además, al analizar más de 2400 muestras de 38 tipos de tumores, el equipo detectó que aquellos catalogados como positivos para el virus presentaban una mayor frecuencia de alteraciones en el cromosoma 11.
En el análisis los investigadores también detectaron algunos casos de tumores negativos para la presencia del virus en los que sí se detectaron alteraciones en el cromosoma 11. Este resultado, podría representar eventos en los que, tras la acción de EBNA1 para alterar el cromosoma 11, la línea tumoral resultante no retuvo el genoma del virus y por eso no se han detectado en el tumor.
El mejor conocimiento del virus mejora la capacidad predictiva y abre un camino al desarrollo terapéutico
Los resultados del estudio proporcionan una imagen más detallada de los mecanismos por los que el virus de Epstein-Barr puede favorecer el desarrollo tumoral. En concreto, muestran cómo el virus de Epstein-Barr puede inducir cambios cromosómicos con potencial para afectar a genes relacionados con el cáncer. Este descubrimiento se suma a resultados previos, que mostraban que EBNA1 inhibe a la proteína supresora de tumores p53, conocida por su función protectora del genoma.
«Para un virus ubicuo que es inofensivo para la mayoría de la población humana, identificar a las personas en riesgo susceptibles al desarrollo de enfermedades asociadas a la infección latente sigue siendo un esfuerzo”, ha destacado Julia Li, autora principal del estudio e investigadora en la Universidad de California en San Diego. «Este descubrimiento sugiere que la susceptibilidad del cromosoma 11 a la fragmentación inducida por EBNA1 depende del control de los niveles de EBNA1 producidos en la infección latente, así como de la variabilidad genética en el número de secuencias similares al virus de Epstein-Barr presentes en el cromosoma 11 en cada individuo”.
La información obtenida en el estudio tiene diversas aplicaciones clínicas de interés. Por una parte, ofrece una vía para identificar el riesgo de cada persona a desarrollar una enfermedad asociada a la infección por virus de Epstein-Barr, según ciertas secuencias en el cromosoma 11. Por otra parte, ofrece una vía de desarrollo terapéutico, ya que bloquear la unión de EBNA1 al cromosoma 11 podría evitar la inestabilidad cromosómica y procesos de enfermedad asociados.
Artículo científico: Li, J.S.Z., Abbasi, A., Kim, D.H. et al. Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats. Nature 616, 504–509 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05923-x
Fuentes:
How a Virus Causes Chromosomal Breakage, Leading to Cancer. https://today.ucsd.edu/story/how-a-virus-causes-chromosomal-breakage-leading-to-cancer
Lori Frappier. Epstein–Barr virus is an agent of genomic instability. Nature. 2023. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00936-y
