Laura Moles y David Otaegui
Unidad de Esclerosis Múltiple, Instituto de Investigación Biodonostia. San Sebastián
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central de origen multifactorial. Entre los agentes condicionantes, se han estudiado numerosos factores genéticos y ambientales y a pesar de los significativos avances obtenidos, la causa o causas iniciales siguen sin determinarse, así como la influencia de todos estos factores en la propia evolución de la enfermedad.
La microbiota se define como el conjunto de microorganismos que residen, principalmente, en nuestro intestino y participan en funciones tan importantes como el metabolismo de nutrientes, la maduración del sistema inmune y la protección frente a patógenos. Recientemente, su estudio ha adquirido especial interés por su relación con la salud humana, incorporándose como un factor ambiental más en el estudio de numerosas enfermedades.
En el contexto de la EM, dos publicaciones recientes en PNAS (Berer et al. 2017, Cekanaviciute et al. 2017), muestran relevantes resultados en el estudio de la microbiota que abren una nueva línea de investigación para elucidar el origen y evolución de la enfermedad.
El primero de los trabajos (Berer et al. 2017), estudia la microbiota en 34 parejas de gemelos monocigotos discordantes para EM. De esta forma, los investigadores reducen la influencia de factores genéticos y ambientales en el estudio de la microbiota y su relación con la EM. Las diferencias entre enfermos y controles fueron mínimas hasta que se consideraron otros factores como el seguimiento o no de un tratamiento. En este caso, se evidenció la mayor presencia del género Akkermansia en pacientes que no siguen ninguna terapia. Estos microorganismos son conocidos por su activa participación en la regulación del metabolismo humano, y su función ha sido previamente descrita en enfermedades como obesidad o diabetes.
Con el fin de conocer cómo las diferencias en la microbiota influyen en la aparición de la enfermedad, los investigadores trataron ratones “germ-free” con las heces de pacientes (con y sin tratamiento con IFNγ) y controles. Como apuntaban los resultados anteriores, aquellos animales tratados con las heces de pacientes mostraron mayores frecuencias de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Además del estudio de microbioma, describieron también alteraciones en varias rutas metabólicas y la respuesta inmune. De hecho, la producción de IL 10 (citoquina que parece tener un efecto terapéutico en el tratamiento de la EM) es menor en aquellos ratones que recibieron heces de pacientes. Estos resultados sugieren que tanto la composición de la microbiota como los cambios metabólicos (e inmunológicos) que produce en el intestino del hospedador influyen en el riesgo de desarrollar EM y en el desarrollo de la misma.
El segundo de los estudios profundiza en la modulación de la respuesta inmune mediada por la microbiota en enfermos de EM (Cekanaviciute et al. 2017). Para ello, estimularon células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de enfermos de EM y controles sanos con varios extractos bacterianos. En primer lugar, emplearon extractos de las heces de los mismos individuos que donaron las PBMCs, que contienen el total del contenido de la microbiota; y posteriormente extractos de cultivos bacterianos puros de algunos de los microorganismos que se ven alterados en la microbiota de enfermos de EM, Akkermansia muciniphila, Acinetobacter calcoaceticus y Parabacteroides distasonis. Estos experimentos confirmaron la modulación de la diferenciación de linfocitos T reguladores por la microbiota, observando una menor activación en las PBMCs tratadas con la microbiota de enfermos. En cuanto a los extractos de cultivos puros, demostraron que A. calcoaceticus y A. muciniphila favorecen la creación en un ambiente proinflamatorio, mientras que P. distasonis, microorganismo que se encuentra reducido en enfermos de EM, favorece el efecto contrario.
Los investigadores trataron de reproducir los resultados observados in vitro en un ensayo in vivo en el cual colonizaron ratones “germ-free” con una única de las especies estudiadas. El estudio in vivo permitió comprobar los resultados obtenidos para A. calcoaceticus y P. distasonis, pero no en el caso de A. muciniphila, resultado que los investigadores atribuyen a diferencias en el hospedador.
Por último, con el fin de elucidar la relevancia fisiológica que tiene el ambiente proinflamatorio establecido por la microbiota, trataron ratones “germ-free” con heces de enfermos de EM y controles sanos a los que seis semanas después se les induce EAE. Los parámetros de severidad de la enfermedad fueron superiores en aquellos animales que reciben heces de pacientes. Además, estos datos se acompañaron de una menor producción de IL 10. Paralelamente, estudiaron el transcriptoma en muestras de médula espinal de estos ratones antes y después de inducir la enfermedad. El resultado más relevante fue la sobreexpresión de genes de células de estirpe neural, como las microglia, en aquellos animales tratados con muestras de pacientes.
Estos estudios señalan la relevancia que desempeña la microbiota en el desarrollo de la EM. A pesar de la complejidad de la respuesta inmune, las pequeñas alteraciones en las poblaciones bacterianas intestinales de pacientes de EM son capaces de generar un ambiente proinflamatorio que parece ser clave en el desarrollo de la enfermedad. La meticulosa investigación realizada por estos grupos, abre las puertas a un nuevo campo de investigación que hasta hace poco había pasado desapercibido y cuyo papel en la EM es muy prometedor. Aunque preliminares, los resultados obtenidos apuntan a que estrategias para la modulación de la microbiota puedan ser consideradas en el tratamiento de la EM en un futuro (tal vez) no tan lejano. Ambos estudios se enmarcan dentro de las colaboraciones del consorcio internacional de estudio de la microbiota intestinal en la EM (www.imsms.org )
Referencias:
Berer K, et al. 2017. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. PNAS 114(40):10719-10724. doi: 10.1073/pnas.1711233114.
Cekanaviciute E, et al. 2017. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. PNAS 114(40):10713-10718. doi: 10.1073/pnas.1711235114.
