Federico N. Soria

La enfermedad de Gaucher es una enfermedad genética causada por la mutación del gen GBA1, que provoca un déficit de la enzima beta-glucocerebrosidasa, responsable de la degradación de un tipo de lípidos conocido como glucocerebrósidos. La falta de glucocerebrosidasa genera una acumulación de lípidos en los lisosomas, los orgánulos responsables de la degradación y digestión de moléculas a nivel celular. Este procesamiento de biomoléculas es necesario para mantener la homeostasis celular, así como para descartar ciertas proteínas anómalas que podrían tener efectos tóxicos.

Entre estas moléculas “toxicas”, se encuentran ciertas conformaciones de la alfa-sinucleína, una proteína presente principalmente en las sinapsis neuronales cuya agregación conduce a la formación de cuerpos de Lewy, la característica distintiva de la enfermedad de Parkinson. Los individuos que portan la mutación de GBA1 en sólo uno de los cromosomas (heterocigotos) no desarrollan la enfermedad de Gaucher, pero sí presentan mayor susceptibilidad para sufrir enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy. En efecto, las mutaciones en el gen GBA1 son el factor de riesgo genético más común para el Parkinson. Sin embargo, el mecanismo por el cual GBA1 está relacionado con el elevado riesgo de esta enfermedad no está aún elucidado.

Estudiar la enfermedad de Gaucher y su conexión con el Párkinson en modelos animales es particularmente difícil. La generación de modelos de animales transgénicos donde el gen GBA1 esté suprimido no ha tenido mucho éxito, principalmente porque estos animales mueren a las pocas horas de vida debido a graves problemas en la piel. En este trabajo, nuestro equipo liderado por los doctores P.O. Fernagut y E. Bezard, del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas (IMN) de Burdeos, en conjunto con investigadores del Instituto Vall d’Hebron de Barcelona, ha generado un modelo animal donde la supresión del gen GBA1 está restringida a las neuronas dopaminérgicas (las neuronas que mueren en la enfermedad de Parkinson), con el objeto de poder estudiar las consecuencias de la ausencia de glucocerebrosidasa en animales adultos, sometidos a distintos paradigmas experimentales relacionados con la acumulación de alfa-sinucleína y la enfermedad de Parkinson.

Al comparar ratones sin GBA1 en las neuronas dopaminérgicas con animales wild-type, no encontramos diferencias significativas en la función motora, degeneración neuronal o acumulación de alfa-sinucleína, incluso en experimentos donde formas mutadas “tóxicas” de ésta proteína fueron sobre-expresadas en la substantia nigra (la región donde mueren las neuronas dopaminérgicas en el Parkinson) mediante un vector viral. Por el contrario, la activación de la microglía fue marcadamente superior en los animales mutantes, lo que sugiere una comunicación entre las neuronas con ausencia de GBA1 y las células microgliales wild-type. Estos resultados sugieren una asociación entre la acumulación de cerebrósido y la neuroinflamación, y abren el camino para investigar más en detalle el papel de la glía en el link entre GBA1 y Parkinson, independiente de la degeneración dopaminérgica y la acumulación de alfa-sinucleína.

Referencia: Soria FN, et al. Glucocerebrosidase deficiency in dopaminergic neurons induces microglial activation without neurodegeneration. Hum Mol Genet. 2017 May 17. doi: http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddx120