Amparo Tolosa, Genotipia
La medicina personalizada no es un concepto moderno. Es una aproximación cuyo objetivo es proporcionar el mejor cuidado o tratamiento para un paciente en función, no solo de sus características clínicas, sino también de su estilo de vida o el ambiente al que está expuesta. Con el desarrollo de la genética la medicina personalizada ha adquirido un nuevo nivel, la posibilidad de identificar la causa de la enfermedad de una persona y diseñar un tratamiento dirigido a hacerle frente. Esta situación ha llevado también a empezar a hablar de medicina de precisión, como aquella en la que la estrategia terapéutica está basada en características muy concretas.
El ejemplo más extremo de medicina personalizada es el recientemente desarrollado milasen, un medicamento creado para un único paciente, Mila Makovec. A los seis años Mila fue diagnosticada con enfermedad de Batten, un trastorno neurodegenerativo hereditario que cursa con retinopatía, convulsiones y un deterioro de las capacidades mentales y motoras. Sin tratamiento disponible.
Cuando el genoma de Mila fue secuenciado para identificar la causa concreta de su enfermedad, los investigadores encontraron que ninguna de las dos copias del gen MFSD8 de Mila era funcional. En una de ellas había una mutación patogénica y en la otra se había producido la inserción de un elemento genético móvil que afectaba al procesado del ARN mensajero del gen. Sin un gen MFSD8 funcional, Mila no producía una proteína necesaria para que los lisosomas puedan realizar actividad recicladora o procesadora de moléculas en la célula. Como resultado, en sus células se acumulaban proteínas o sustancias que comprometían su correcto funcionamiento.
Con la información genética de Mila los investigadores han desarrollado un tratamiento exclusivo destinado a favorecer la producción de moléculas de ARN mensajero del gen MFSD8 funcionales. Este tratamiento consiste en unos oligonucleótidos específicos que reconocen el ARN del gen MFSD8 de Mila (la copia que incluye la inserción). Un tratamiento totalmente personalizado.
Habitualmente, el desarrollo de un fármaco conlleva ensayos preclínicos en animales, ensayos clínicos con pacientes y sobre todo, mucho tiempo. En este caso, en menos de año y medio, los investigadores seleccionaron los oligonucleótidos más efectivos, realizaron todas las pruebas en células obtenidas de Mila y, tras evaluar la toxicidad y obtener la autorización institucional pertinente, administraron el fármaco a la joven paciente.
Un artículo publicado en el New England Journal of Medicine describe todo el protocolo seguido por los investigadores, desde el análisis del genoma de Mila hasta los últimos resultados del tratamiento, que se muestran muy prometedores. Mila tiene menos convulsiones, que además, duran menos, y muestra mejoras en algunos de los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, no ha habido cambios ni mejoras en otros rasgos de su enfermedad.
El caso de Mila ha levantado muchas cuestiones sobre el desarrollo de tratamientos personalizados para pacientes individuales. Una de ellas es quién va a hacerse cargo del enorme coste económico que supone desarrollar un fármaco para un único paciente. Los investigadores que han diseñado el milasen no han querido hacer público lo que ha costado todo el proceso, pero se estima que ha necesitado más de 1 millón de dólares. En este caso, el milasen ha sido financiado por el Hospital de Niños de Boston (el centro donde se ha realizado la investigación), varias becas de investigación y dos fundaciones, una de ellas creada por los padres de Mila.
Otra de las cuestiones a tener en cuenta en ensayos clínicos de un único paciente, planteada en un editorial que acompaña al artículo, es garantizar que hay suficientes evidencias para utilizar un fármaco en un paciente. En este aspecto, la industria farmacéutica tiene un papel importante también, ya que en su mano está realizar las primeras pruebas de seguridad de los tratamientos para iniciar este tipo de ensayos.
Además, hay que considerar qué condiciones o qué pacientes son mejores candidatos para plantear una terapia y cómo el tratamiento de estos pacientes puede ser integrado en un Sistema de Salud.
Todos estos aspectos deberán ser evaluados en el futuro por las personas implicadas: investigadores, organizaciones de pacientes, organismos reguladores e industria, entre otros. De momento, el Hospital de Niños de Boston, donde se ha desarrollado el milasen, pretende acelerar el descubrimiento de terapias dirigidas a niños con condiciones poco frecuentes. Para ello utilizará la experiencia obtenida con el milasen en el desarrollo de protocolos con los que abordar casos similares.
“No hay incentivos comerciales para manejar estos pacientes ahora mismo”, destaca Timothy Yu, investigador del Hospital de Niños de Boston de la Universidad de Harvard responsable del diseño y desarrollo del milasen. “Hay categorías completas de enfermedades con poblaciones demasiado pequeñas para atraer el esfuerzo de la industria. Pero en un hospital de niños con un foco principal en la investigación podemos enfocarnos en estas condiciones raras. Creo que algunas de las partes más interesantes de la ciencia son aquellas que ocurren cuando tratas de hacer algo nuevo, cuando no hay una receta”.
Los investigadores estarán especialmente atentos a identificar casos que puedan ser tratados mediante oligonucleótidos que regulen la correcta expresión del gen. En la actualidad existen otros fármacos ya aprobados basados en esta misma idea, como el eteplirsen, dirigido a pacientes con distrofia muscular de Duchenne portadores de una mutación concreta o el nurinersen, para la atrofia muscular espinal.
Investigación original: Kim J, et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1813279
Fuentes:
Woodcock J y Marks P. Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. NEJM. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe1911295
Shooting for the moon: From diagnosis to custom drug, in one year. http://discoveries.childrenshospital.org/milasen-batten-disease/
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