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Mutaciones en el gen CIDEB protegen de la enfermedad hepática

Mutaciones en el gen CIDEB protegen de la enfermedad hepática
Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores de la empresa Regeneron Pharmaceuticals y diversas instituciones han identificado una serie de cambios genéticos en el gen CIDEB que protegen de la enfermedad hepática y podrían abrir una vía para el desarrollo de tratamientos personalizados para los pacientes.

La enfermedad de hígado graso no alcohólica y la esteatohepatitis, enfermedades provocadas por la acumulación excesiva de grasa en el hígado que pueden derivar en cirrosis, se están convirtiendo en una de las principales causas de trasplante de hígado en el mundo. Ante la ausencia de tratamientos para estas condiciones, una estrategia es identificar qué factores genéticos influyen en la variabilidad entre pacientes o tienen un peso elevado en la enfermedad ya que estos factores pueden dirigir a los investigadores hacia rutas moleculares de interés farmacéutico, así como a tratamientos de precisión. Siguiendo esta aproximación genómica un equipo dirigido por la empresa Regeneron Pharmaceuticals ha identificado un nuevo mecanismo relacionado con el desarrollo de las enfermedades hepáticas, así como una potencial diana de tratamiento. Los resultados se publican en el New England Journal of Medicine.

 

enfermedad hepática
Un estudio genómico identifica ciertas variantes del gen CIDEB como protectoras frente a enfermedades hepáticas y abre una vía al desarrollo de tratamientos personalizados. Imagen: Histología de la cirrosis hepática. Ed Uthman (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/deed.en).

Variantes de falta de función del gen CIDEB protegen de la enfermedad hepática

Los investigadores analizaron el exoma o parte codificante de cerca de 25 000  pacientes con enfermedad hepática y 490 000 controles buscando variantes genéticas raras que tuvieran un efecto importante tanto en los niveles de enzimas aminotransferasas (marcadores de la función hepática) como en el riesgo a desarrollar este tipo de enfermedades.

Al comparar los exomas, los investigadores identificaron diversas variantes en los genes APOB, ABCB4, SLC30A10 y TM6SF2 asociadas a niveles de enzimas hepáticas elevados (lo que es indicativo de daño hepático) y un riesgo aumentado de enfermedad hepática.

Además, el equipo encontró que la presencia de variantes de pérdida de función en el gen CIDEB tenía un efecto protector frente a las enfermedades hepáticas. Las personas portadoras de estas variantes en una de las copias del gen mostraban un 53% de disminución en el riesgo a tener enfermedad hepática no alcohólica, así como un 54% de reducción en el riesgo a desarrollar cirrosis no alcohólica. Este efecto protector era mayor en los pacientes con obesidad o diabetes tipo 2.

CIDEB codifica para una proteína que se expresa de forma específica en hígado y forma parte de una familia de proteínas implicadas en la fusión de pequeñas gotículas de lípidos para formar otras gotículas más grandes. A partir de estudios celulares, los investigadores encontraron que las variantes protectoras identificadas en CIDEB comprometen la fusión de las gotículas de lípidos, aunque únicamente en condiciones que inducen la acumulación de grasa.

Con los resultados obtenidos y los datos de estudios previos, los investigadores plantean que la formación de gotículas de lípidos mediada por CIDEB en las células hepáticas es un mecanismo clave para la patogénesis de la enfermedad hepática en humanos.

Aplicaciones en el desarrollo de terapias

El descubrimiento abre una vía al desarrollo de tratamientos para las enfermedades hepáticas basados en copiar el efecto de las variantes protectoras de CIDEB. En esta dirección Regeneron ya ha iniciado un programa dirigido a utilizar tecnología de interferencia de ARN para silenciar el gen en hígado. Esta misma estrategia está siendo evaluada en diversos ensayos clínicos con otros genes. Una cuestión relacionada, todavía por resolver, es si la inhibición terapéutica de CIDEB tendrá el mismo efecto que la presencia, a lo largo de la vida de las variantes de pérdida de función del gen, o si, al menos, puede obtenerse un efecto terapéutico.

Referencia: Verweij N, et al. Germline Mutations in CIDEB and Protection against Liver Disease. NEJM. 2022. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2117872

Fuente: Regeneron Genetics Center Discovers Rare Mutations In The CIDEB Gene That Protect Against Liver Disease. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-genetics-center-discovers-rare-mutations-cideb-gene

 

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