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Mutaciones genéticas y epigenéticas en genes BRCA derivan en diferente respuesta a la quimioterapia

Genes BRCA: diferentes mutaciones, diferente respuesta a terapia
Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Laboratorio Jackson han descubierto por qué las alteraciones genéticas y epigenéticas del gen BRCA1 asociadas al cáncer de mama y al de ovario derivan en diferente respuesta a la terapia con platino: las mutaciones epigenéticas pueden revertirse en respuesta al tratamiento y favorecer la resistencia al mismo.

genes BRCA
La pérdida de función de los genes BRCA es característica del cáncer de mama y el carcinoma de ovario. Imagen: Ernesto del Aguila III, NHGRI.

La pérdida de función de los genes BRCA1 y BRCA2 es uno de los rasgos característicos en el cáncer de mama triple negativo y el carcinoma de ovario. Esta falta de función, que compromete la reparación de errores en el ADN, puede derivar tanto de mutaciones en la secuencia del ADN como de alteraciones o cambios en la metilación del promotor de los genes, que reducen la expresión de los genes.  Sin embargo, las pacientes con un tipo u otro de mutación no responden igual a ciertos tratamientos. Las que tienen mutaciones en el ADN muestran una buena respuesta a la quimioterapia basada en platino mientras que aquellas con metilación del promotor suelen desarrollar resistencia a la terapia.

Un equipo de investigadores del Laboratorio Jackson ha abordado por qué se produce la diferente respuesta a la quimioterapia en los pacientes con distintos tipos de mutación en BRCA1 y ha encontrado que la clave está en el carácter reversible de la metilación del ADN.

En muestras de tumores de pacientes los investigadores encontraron que ambos tipos de mutaciones derivan en el mismo tipo de alteraciones genómicas en las células tumorales. Además, estudiando la evolución, tras el tratamiento, de tumores con las diferentes mutaciones  (en pacientes y en explantes transferidos a ratones), encontraron el mecanismo que hace vulnerables a las células con metilación alterada. En los tumores con este tipo de mutación observaron, incluso tras la primera exposición, que se producía una pérdida selectiva de la metilación en el alelo alterado y un aumento de la expresión en BRCA1, así como un aumento en la resistencia al tratamiento. Es decir, las células se adaptaban a la terapia. En el caso de las mutaciones en el ADN esto no es posible, y las células se mantienen susceptibles a la acción de los fármacos. Sin embargo, el carácter potencialmente reversible de los cambios epigenéticos como la metilación, si permitía que ocurriera y se recuperara la expresión y función de BRCA1 como forma de resistencia. En este sentido, los investigadores señalan que los tumores con alteraciones en la metilación de BRCA son especialmente adaptativos a la exposición a toxinas.

Además, los investigadores han desarrollado un sistema para predecir mejor la respuesta al tratamiento por parte de las pacientes. Por una parte, en pacientes con deficiencia para BRCA, como demuestran, el tipo de mutación influye en la respuesta a la quimioterapia basada en platino. Por otra, a partir del análisis de expresión , los investigadores detectaron una firma de actividad genética relacionada con la resistencia a la quimioterapia en muestras de pacientes con los genes BRCA activos y funcionales.

En resumen, los resultados del trabajo ofrecen una explicación a las diferencias observadas entre pacientes con mutaciones genéticas y epigenéticas en genes BRCA y contribuyen a personalizar las terapias ofrecidas a las pacientes.

Artículo de investigación: Menghi F, et al. Genomic and epigenomic BRCA alterations predict adaptive resistance and response to platinum-based therapy in patients with triple-negative breast and ovarian carcinomas. Science. 2022. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn1926

Fuente: Mechanism for chemotherapy resistance discovered in cancers. https://www.jax.org/news-and-insights/2022/july/mechanism-for-chemotherapy-resistance-discovered-in-cancers

 

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