La identificación de tres mutaciones de resistencia abre la puerta a inmunoterapias aplicables a amplios grupos de pacientes con cáncer de próstata resistente.
El cáncer de próstata se mantiene como uno de los tumores más frecuentes en hombre, así como una causa importante de mortalidad por cáncer. En los últimos años diferentes avances terapéuticos han mejorado el control de la enfermedad en fases iniciales y metastásicas. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes desarrolla resistencia a los tratamientos disponibles.
La inmunoterapia ha demostrado su utilidad como herramienta terapéutica en distintos tipos de cáncer, aunque su impacto en el cáncer de próstata ha sido hasta ahora limitado. Una de las líneas de investigación más activas se centra en los neoantígenos, fragmentos proteicos derivados de mutaciones tumorales que no están presentes en las células sanas y que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario. La identificación de neoantígenos compartidos entre pacientes, especialmente aquellos asociados a mecanismos de resistencia, podría facilitar el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas más amplias y eficaces.
Un trabajo reciente liderado por el Instituto Weizmann de Ciencia, en colaboración con centros clínicos de Israel, Norteamérica y Europa aporta nuevos datos en esta dirección, al proponer una forma de aprovechar las mutaciones que confieren resistencia a los tratamientos como posibles dianas inmunológicas. Los resultados se han publicado en la revista Cancer Discovery.
De la resistencia a los antígenos y mutaciones diana para desarrollar tratamientos para el cáncer de próstata
El objetivo principal del estudio era identificar mutaciones asociadas a la resistencia terapéutica que aparezcan de forma recurrente en pacientes con cáncer de próstata metastásico y que puedan dar lugar a neoantígenos reconocibles por el sistema inmunitario.
Para ello, el equipo desarrolló una herramienta computacional denominada SpotNeoMet, diseñada para analizar grandes conjuntos de datos genómicos y detectar mutaciones de resistencia compartidas entre distintos pacientes. A diferencia de aproximaciones centradas en alteraciones individuales, esta metodología busca patrones comunes que puedan tener relevancia clínica a escala poblacional.
Como prueba de concepto, los investigadores aplicaron esta estrategia al cáncer de próstata metastásico, una enfermedad en la que la resistencia a las terapias suele aparecer de forma casi inevitable con el tiempo. A partir del análisis de muestras tumorales, identificaron tres mutaciones de resistencia que generan neoantígenos específicos de las células cancerosas. Las tres mutaciones se localizan en un único gen, el gen que codifica el receptor de andrógenos, AR y están localizadas en una región responsable de reconocer y unirse a las hormonas androgénicas.
Los neoantígenos fueron posteriormente evaluados en experimentos de laboratorio y en modelos murinos de cáncer. Los resultados mostraron que podían ser reconocidos por el sistema inmunitario y desencadenar respuestas inmunes dirigidas contra las células tumorales portadoras de dichas mutaciones. Aunque se trata de estudios preclínicos, los datos respaldan la viabilidad de esta aproximación.
Implicaciones para la práctica clínica
El estudio refuerza la idea de que la resistencia terapéutica puede ser aprovechada como una potencial fuente de vulnerabilidades del tumor. Las mutaciones que permiten a las células cancerosas escapar de un tratamiento farmacológico pueden generar, al mismo tiempo, nuevas señales que las hagan visibles para el sistema inmunitario.
Este planteamiento supone un cambio importante en la forma de interpretar la evolución tumoral bajo presión terapéutica. En lugar de considerar la resistencia como un fenómeno puramente negativo, los investigadores proponen analizarla de manera sistemática para identificar oportunidades terapéuticas derivadas de ella.
En términos de aplicaciones en salud, los autores destacan que este tipo de neoantígenos podría servir como base para el desarrollo de inmunoterapias dirigidas a grupos amplios de pacientes, y no solo a tratamientos personalizados para casos individuales. Esto tendría implicaciones prácticas importantes, tanto para el coste como para la accesibilidad, frente a estrategias inmunológicas diseñadas de forma específica para cada tumor.
Si estudios clínicos futuros confirman estos resultados, podrían abrirse nuevas opciones terapéuticas para pacientes con cáncer de próstata resistente a los tratamientos actuales, un grupo con necesidades médicas aún no cubiertas.
Además, la herramienta SpotNeoMet podría aplicarse a otros tipos de cáncer en los que la resistencia terapéutica es un problema frecuente, ampliando el alcance de esta aproximación más allá del ámbito urológico.
Artículo científico
Gumpert N, et al. Recurrent immunogenic neoantigens and their cognate T-cell receptors in treatment-resistant metastatic prostate cancer. Cancer Discov. 2025 Oct 8:10.1158/2159-8290.CD-24-1213. doi: https://doi.org/10.1158/2159-8290.cd-24-1213
