Investigadores del  Consorcio Alemán del Cáncer, el Centro Alemán de Investigación del Cáncer y la Universidad de Friburgo han demostrado que las mutaciones sinónimas pueden tener un papel relevante en la expresión génica y han elaborado un catálogo de las mutaciones de este tipo identificadas en muestras de cáncer.  

Las mutaciones sinónimas son aquellas mutaciones en la secuencia codificante de un gen que no producen un cambio de aminoácido en la proteína resultante.  Estas mutaciones se producen debido a que el código genético es degenerado y algunos aminoácidos son codificados por diferentes combinaciones de tres nucleótidos.

Dado que su presencia no repercute en la estructura o conformación de las proteínas, en el pasado, las mutaciones sinónimas, también conocidas como silenciosas, no han recibido demasiada atención. Sin embargo, investigaciones recientes indican que las mutaciones sinónimas pueden influir en el procesado, plegamiento o incluso la traducción del ARN. Consecuentemente, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas juegan un papel importante en algunas enfermedades  y son relevantes en la práctica clínica.

En el ámbito del cáncer las mutaciones sinónimas representan entre un 6 y un 8 por ciento de las mutaciones directoras del cáncer causadas por cambios de un solo nucleótido y están presentes preferentemente en oncogenes. Con el objetivo de disponer de una herramienta con la que analizar el efecto de estas mutaciones en el cáncer, un equipo de investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer ha creado la base de datos SynMICdb en la que ha recopilado más de 655 000 mutaciones sinónimas identificadas en muestras de pacientes con cáncer. La base de datos incluye amplia información, no solo de las mutaciones, sino también de los genes en los que se encuentran, su función o el tipo de tumores donde se han identificado, así como de la estructura secundaria del ARN afectado o su conservación en términos evolutivos.

Para demostrar la relevancia de las mutaciones sinónimas en el cáncer, los investigadores han evaluado el efecto de varias de estas mutaciones en el oncogén KRAS. Por una parte, el equipo ha confirmado experimentalmente  la predicción bioinformática de alteración en la estructura del ARN en un cambio sinónimo del gen. Por otra, han analizado el impacto de las mutaciones sinónimas del exón 12 del gen en la expresión génica, encontrando que las mutaciones sinónimas pueden afectar la expresión del gen y tienden a ocurrir en los mismos tripletes donde se producen las mutaciones no sinónimas.

Por último, los investigadores han encontrado que las mutaciones sinónimas no se producen de forma aleatoria en los genes, sino que parecen localizarse en regiones específicas, concretamente, preferentemente fuera del inicio del gen. Esta situación, que también se presenta en mutaciones no sinónimas, indica la existencia de presión selectiva sobre las mutaciones que ocurren en esa región.

“Hoy conocemos que las mutaciones sinónimas juegan un papel en muchas enfermedades  y pueden por ejemplo afectar a la respuesta del cáncer a la terapia”, señala Sven Diederichs, uno de los investigadores responsables del trabajo. “Sin embargo, su importancia para el desarrollo del cáncer no está tan bien entendido como el de las mutaciones que producen cambios en las proteínas”.

Investigación original: Sharma Y, et al. A pan-cancer analysis of synonymous mutations. Nat Comm. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-019-10489-2

Fuente: Not silent at all. https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2019/dkfz-pm-19-28c2-Not-silent-at-all.php

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