Azucena Pérez-Cañamás¹, Stefano Benvegnù¹, Carlos B Rueda^1,2,3, Alberto Rábano⁴, Jorgina Satrústegui^1,2,3, Maria Dolores Ledesma¹

¹Centro Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC-UAM, Madrid

²Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid

³Instituto de Investigaciones Sanitarias, Fundación Jiménez Díaz, Madrid

⁴Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN), Madrid

Niemann Pick tipo A (NPA) es una enfermedad rara cuyos síntomas aparecen a los pocos meses de nacer. Entre ellos destacan la hepatoesplenomegalia y alteraciones neurológicas muy severas que llevan al progresivo deterioro de las facultades psicomotoras. El curso neurodegenerativo es muy rápido y conduce a la muerte de los pacientes, que suele ocurrir antes de los 3 años de edad.

NPA es una enfermedad hereditaria provocada por mutaciones en el gen que codifica para la esfingomielinasa ácida (SMA). Esta enzima degrada uno de los lípidos más abundantes en el cerebro, la esfingomielina. La deficiencia de SMA hace que la esfingomielina se acumule en distintos lugares de las neuronas donde la enzima se localiza como son los lisosomas y la membrana plasmática.

Utilizando muestras de pacientes y del ratón modelo para NPA, en el que se ha eliminado el gen de la SMA, hemos investigado las consecuencias patológicas de la acumulación neuronal de la esfingomielina.

Hemos hallado que altos niveles de estrés oxidativo caracterizan a las neuronas deficientes de SMA, que acumulan gránulos de lipofuscina formados por moléculas oxidadas. Hemos determinado que el aumento de los niveles de calcio intracelular es el responsable de la aparición del estrés oxidativo. Esta desregulación de los niveles de calcio es consecuencia a su vez de la acumulación de esfingomielina en la membrana plasmática, que reduce la actividad de la bomba de calcio PMCA.

Esta información nos llevó a ensayar una estrategia farmacológica para evitar estas anomalías, basada en el uso de un inhibidor de deacetilasas de histonas, SAHA, con demostrada capacidad para aumentar los niveles de PMCA y activar la extrusión de calcio en un modelo celular de cáncer de mama.

Comprobamos que los tratamientos con SAHA en neuronas en cultivo derivadas de ratones carentes de SMA reestablecieron los niveles normales de calcio disminuyendo el estrés oxidativo. Aunque SAHA puede tener diversos genes diana comprobamos que estos efectos eran debidos a su acción sobre el gen de la PMCA ya que la inactivación farmacológica o genética de esta bomba de calcio impidió los beneficios del tratamiento con SAHA.

Estos resultados, junto a la capacidad de SAHA para cruzar la barrera hematoencefálica, nos animaron a ensayar este compuesto in vivo. El tratamiento oral con SAHA en ratones carentes de SMA consiguió aumentar los niveles de proteína PMCA en su cerebro, prevenir el estrés oxidativo y la neurodegeneración y mejorar su memoria y su coordinación motora.

Consideramos que estos resultados revelan un nuevo papel de la esfingomielina en la regulación de la homeostasis del calcio neuronal y el estrés oxidativo. Además, identifican un nuevo mecanismo patológico en NPA abriendo perspectivas terapéuticas para esta enfermedad que actualmente no tiene tratamiento.

Referencia: Pérez-Cañamás A, Benvegnù S, Rueda CB, Rábano A, Satrústegui J and Ledesma MD. Sphingomyelin-induced inhibition of the plasma membrane calcium ATPase causes neurodegeneration in type A Niemann–Pick disease. Mol Psychiatry. 2016 Sep 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/mp.2016.148