Nuevo mecanismo y genes implicados en el síndrome del X frágil
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Pennsylvania revelan que la mutación responsable del síndrome del X frágil altera la expresión de diferentes genes relacionados con la función nerviosa y la integridad del tejido conectivo. También muestran una estrategia para restaurar la expresión de estos genes, mediante edición genómica. 

El síndrome de X frágil, trastorno genético que afecta al cromosoma X, se caracteriza por diversos problemas de desarrollo, como dificultades de aprendizaje y deterioro cognitivo. Este síndrome representa la causa más frecuente de discapacidad intelectual hereditaria y afecta con mayor frecuencia y gravedad a los hombres, desde temprana edad. Aunque no tiene cura, existen diferentes aproximaciones terapéuticas.

El síndrome de X frágil está causado por la alteración del gen FMR1, que codifica para la proteína FMRP, reguladora de la síntesis de proteínas y otras rutas de señalización en las células nerviosas. En prácticamente todo los casos la alteración consiste en una expansión de nucleótidos en la región del gen FMR1 que provoca la inactivación de FMR1. Mientras que lo normal, en la región afectada, es tener 40 repeticiones del trinuncleótido CGG, los pacientes tienen más de 200, lo que genera una respuesta celular que silencia el gen.

Hasta el momento, se pensaba que la ausencia de proteína FMR1 era la principal causa molecular de la enfermedad. Sin embargo, los investigadores de la Universidad de Pensilvania han encontrado otro mecanismo que podría contribuir a la enfermedad.

“Nuestros hallazgos tienen implicaciones para las futuras estrategias de tratamiento del síndrome X frágil y ponen de relieve los posibles mecanismos que contribuyen a la inestabilidad del genoma que pueden subyacer a otras enfermedades también”, ha señalado Linda Zhou, investigadora de la  Universidad de Pensilvania que ha participado en el estudio.

Inactivación de la cromatina e inestabilidad genómica

La explicación de la carencia de proteína FMRP como causa principal del síndrome de X frágil se debía en gran medida a que los modelos animales utilizados recurrían a eliminar el gen y observar los efectos de su ausencia de actividad. Esto implicaba que no se tenía en cuenta el efecto concreto de la expansión de ADN.

En el reciente estudio, los investigadores de la Universidad de Pensilvania se plantearon analizar en detalle el impacto de la expansión del ADN en la enfermedad. A partir de células de pacientes, muestras de tejido post mortem y diversos modelos celulares y en ratón, el equipo ha encontrado evidencias de que el cambio de conformación del ADN que genera la expansión CGG altera la funcionalidad del genoma más allá de FMR1.

Los investigadores detectaron que la presencia de la expansión altera el plegamiento de la cromatina en la región adyacente a FMR1 (a través de mecanismos epigenéticos), promoviendo su silenciamiento. Además, esta alteración acerca físicamente la región de FMR1 a otras regiones de otros cromosomas, también inactivadas en las células de los pacientes.

Como consecuencia, se silencia la expresión de un número de genes implicados en la plasticidad sináptica, la adhesión neural, el desarrollo de los testículos y la integridad del epitelio, funciones relacionadas con los síntomas clínicos con el síndrome de X frágil.

Vías terapéuticas a explorar

Los resultados del trabajo indican que en el síndrome de X frágil, más allá de su consideración como trastorno monogénico causado por una mutación en un único gen, intervienen otros mecanismos que afectan a la conformación y función de otras regiones cromosómicas.

Los investigadores plantean diferentes vías de acción terapéutica. Por una parte, queda pendiente estudiar en detalle los genes de otros cromosomas cuya expresión se ve alterada. Alguno de ellos podría representar una diana para el tratamiento de la enfermedad.

Por otra parte, el equipo observó en células que al acortar la expansión de CGG mediante herramientas de edición genómica, los otros cromosomas no interaccionaban espacialmente con la región de FMR1 y se recuperaba la expresión de los genes silenciados. Este resultado abre la posibilidad de la edición genómica para acortar la expansión CGG patogénica y prevenir el silenciamiento de la cromatina. No obstante, los investigadores señalan que esta estrategia debería considerar que haya un equilibrio entre el beneficio de reactivar genes importantes con la función protectora de la heterocromatina frente a la inestabilidad del genoma repetitivo.

Por último, existen otras enfermedades causadas por expansiones de repeticiones del ADN, donde podría actuar un mecanismo de silenciamiento de genes similar. Identificar las regiones de heterocromatina inactivadas, denominadas BREACHes (Balizas de Anclaje de Expansión de Repeticiones en Contacto con la Heterocromatina, en sus siglas en inglés) podría ayudar a identificar otros genes que contribuyan a estas enfermedades.

Referencia: Malachowski T, et al. Spatially coordinated heterochromatinization of long synaptic genes in fragile X syndrome. Cell. 2023 Dec 21;186(26):5840-5858.e36. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.019

Fuente: Penn Medicine researchers uncover unexpected molecular pattern in Fragile X Syndrome. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2023/december/penn-researchers-uncover-unexpected-molecular-pattern-in-fxs

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