Amparo Tolosa, Genotipia
Un estudio internacional plantea una estrategia para mejorar el tratamiento con nusinersen de la atrofia muscular espinal. Los investigadores han identificado que esta terapia basada en oligonucleótidos antisentido tiene un efecto secundario a nivel molecular que reduce su efectividad y proponen una aproximación para reducir su impacto.
La atrofia muscular espinal es una enfermedad genética caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras, que deriva en el desarrollo de atrofia y debilidad muscular. De carácter autosómico recesivo, la atrofia muscular espinal está causada por mutaciones en el gen SMN1, que codifica para una proteína esencial para las neuronas motoras.
Existe otro gen, SMN2, que es casi idéntico a SMN1, con una diferencia importante: SMN2 tiene un cambio en su secuencia de ADN que hace que en la mayoría de los casos el exón 7 del gen no se incluya en el ARN mensajero maduro, lo que impide la producción de proteína SMN funcional. SMN2 suele estar intacto en los pacientes con mutaciones en SMN1 por lo que es uno de los objetivos principales de las terapias genéticas dirigidas a producir proteína SMN. Un ejemplo de estas terapias es el nusinersen, tratamiento aprobado y comercializado bajo el nombre de SPINRAZA. Nusinersen consiste en un oligonucleótido antisentido dirigido a SMN2 que se une al intrón 7 del gen y desplaza ciertos represores del procesado del ARN, favoreciendo que se incluya el exón 7, y, por lo tanto, que se produzca proteína SMN funcional.
Un reciente estudio publicado en Cell indica que el tratamiento con nusinersen tiene un efecto no esperado a nivel molecular que reduce la expresión de SMN2 y la producción de proteína SMN. Los investigadores han encontrado que el nusinersen promueve modificaciones de la cromatina que crean un entorno represivo para la inclusión del exón 7. Concretamente, influye en las marcas de una de las proteínas histonas alrededor de las cuales se organiza el ADN, creando un obstáculo para la polimerasa responsable de transcribir el ADN del gen en un ARN mensajero que incluya el exón 7.
En el trabajo, los autores también proponen una solución terapéutica para reducir los efectos no deseados del nusinersen en la expresión de una versión funcional de SMN2. A partir de estudios en células y ratones modelo, los investigadores han encontrado que el tratamiento con un agente remodelador de la cromatina que favorece el acceso al ADN, un inhibidor de histonas deacetilasas, previene los efectos negativos del nusinersen.
Además, en los modelos de ratón han mostrado que el tratamiento combinado de nusinersen con uno de estos agentes remodeladores, el ácido valproico, mejora la producción de proteína SMN y deriva en una mejor función neuromuscular y supervivencia de los animales con AME.
Estos resultados abren un camino hacia evaluar la utilidad clínica del ácido valproico en pacientes. Este fármaco ya había sido evaluado previamente como tratamiento para la atrofia muscular espinal, sin resultado. No obstante, su combinación con el nusinersen podría ser una opción, si favorece la efectividad de este último.
Una ventaja del ácido valproico es que es un agente ya aprobado para su uso clínico, concretamente como antiepilépitco. Sin embargo, también ofrece algunas limitaciones. Tal y como indica Anastasia Khvorova en un comentario paralelo al artículo, la optimización del régimen de administración representa un reto para la implementación clínica de una combinación nusinersen-ácido valproico. Por una parte, el ácido valproico se administra vía oral de forma diaria, frente al nusinersen que se administra a través de una infusión en fluido cerebroespinal cada cuatro meses. Por otra, los efectos adversos del ácido valproico son mayores que los del nusinersen.
Respecto a la administración oral del ácido valproico, los autores del trabajo encontraron que el análisis de ARN en células de cultivo tratadas con este compuesto mostró efectos mínimos globales sobre la expresión génica o procesado alternativo. En esta situación, una opción sería recurrir a dosis bajas y cortas. Otra opción que plantea Khvorova es el desarrollo de una forma sistémica de nusinersen que ofreciera mejor distribución en el tejido muscular.
Los resultados del trabajo van más allá de ofrecer una estrategia para mejorar la eficacia del tratamiento con nusinersen. El descubrimiento de que un oligonucleótido antisentido puede influir en las marcas epigenéticas de las histonas y por tanto afectar de forma local a la estructura de la cromatina plantea la posibilidad futura de diseñar oligonucleótidos con los que manipular la cromatina. De momento, sin embargo, la cuestión más urgente por resolver es cómo pueden los oligonucleótidos inducir la metilación de las histonas.
Referencia: Marasco LE, et al. Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy. Cell. 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.031
Comentario paralelo: Khvorova A. El ácido valproico se administra de forma oral, lo que podría plantear problemas si afecta a otros procesos. Cell. 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.015
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