Obtienen ratones viables a partir de células de origen masculino
Amparo Tolosa, Genotipia

El equipo de investigadores dirigido por Katsuhiko Hayashi, de la Universidad Kyushu en Japón (actualmente en la Universidad de Osaka), ha generado ratones adultos aparentemente sanos a partir de óvulos derivados de células de origen masculino. 

Según ha explicado el propio Katsuhiko Hayashi en la III Cumbre Internacional de Edición del Genoma humano, su equipo obtuvo óvulos funcionales a partir de células madre pluripotentes derivadas de ratones macho y los fecundaron para generar embriones de ratón, algunos de los cuales, tras ser implantados en ratones hembra, se han desarrollado de forma aparentemente normal hasta convertirse en adultos fértiles.

Los resultados del trabajo, una prueba de concepto todavía muy lejos de ser trasladada a humanos, ofrecen una herramienta de interés para la investigación con posibles aplicaciones a largo plazo en la conservación de especies o en medicina reproductiva. De momento, los experimentos, publicados hoy en la revista Nature, deberán ser validados y deberá confirmarse la viabilidad de los ratones obtenidos.

Hacia la producción in vitro de embriones derivados de un solo sexo

El trabajo presentado por Hayashi no es el primero en abordar la posibilidad de obtener embriones a partir de células de origen únicamente femenino o masculino (lo que se denomina habitualmente como embriones con dos madres o dos padres). En 2018 investigadores de la Academia China de la Ciencia reprogramaron el epigenoma de células madre embrionarias haploides de ratón que fusionaron a gametos para generar embriones con todas sus células de origen femenino o con todas las células de origen masculino. En esa ocasión, únicamente los embriones de origen femenino progresaron y dieron lugar a animales adultos, algunos de ellos fértiles. Otro ejemplo, publicado el año pasado, es la obtención de descendencia viable a partir de óvulos de ratón no fecundados, para lo que los investigadores modificaron nuevamente centros de impronta genómica, en este caso mediante CRISPR.

Para el trabajo presentado en la  III Cumbre Internacional de Edición del Genoma Humano, el equipo de Hayashi parte de su conocimiento previo sobre la generación de gametos a partir de células madre pluripotentes inducidas (células derivadas de células diferenciadas que son reprogramadas a un estado no diferenciado con potencial para dar lugar a múltiples tipos celulares) o células madre embrionarias.

En 2021 el equipo ya dio un paso importante al generar in vitro tejido gonadal femenino que permitió obtener ovocitos maduros. En su nuevo estudio los investigadores obtuvieron células madre pluripotentes inducidas a partir de células de un ratón adulto y las mantuvieron en cultivo hasta que de forma espontánea algunas de ellas perdieran el cromosoma Y. Posteriormente, el equipo indujo la duplicación del cromosoma X y generó ovocitos a partir de las células obtenidas. Tras comprobar que los ovocitos obtenidos no tenían alteraciones cromosómicas y son prácticamente idénticos a los generados directamente de células madre embrionarias femeninas, el equipo procedió a fecundar los ovocitos y generar embriones que fueron implantados en ratones hembra. Finalmente, tras 630 embriones transferidos, los investigadores obtuvieron 7 ratones que crecieron hasta la edad adulta, que Hayashi ha descrito como fértiles.

Relevancia para la investigación y aplicaciones

Los resultados del equipo de Hayashi indican que es posible producir células madre con dotación cromosómica XX a partir de células madre XY y obtener ovocitos funcionales a partir de ellas.

Partiendo de que se trata de resultados todavía muy preliminares el investigador ha destacado diferentes aplicaciones potenciales derivadas del trabajo. En primer lugar, ha señalado la posibilidad de restaurar la fertilidad en personas con trastornos que afectan a los cromosomas sexuales, como pueden ser aquellas con síndrome de Turner, que tienen únicamente un cromosoma X. “Para producir un ovocito son necesarios dos cromosomas X”, destaca Hayashi. En este contexto, parte de su aproximación podría ser utilizada para generar gametos viables.

Además el investigador ha planteado la utilidad de los embriones generados para investigar mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X o para generar embriones en los que ambas copias del cromosoma X (también aplicable a otros cromosomas) proceden del mismo progenitor.

¿Podría ser utilizada esta técnica en humanos para obtener embriones de personas del mismo sexo?

La posibilidad de generar embriones de ratón a partir individuos del mismo sexo contribuye a conocer mejor los mecanismos implicados en el desarrollo y maduración de los gametos, aspectos que podrían ayudar a conocer mejor la infertilidad (e identificar posibles soluciones frente a ella).

Sin embargo, su posible aplicación con fines reproductivos en humanos está muy lejos. Para empezar, el estudio ha sido realizado en ratón, especie que, aunque comparte muchos procesos con los humanos, también difiere en aspectos que podrían ser esenciales a la hora de generar gametos a partir de células pluripotentes. Por ejemplo,  Hayashi ha destacado que el tiempo necesario para producir los gametos es muy diferente entre humanos y ratón. En humanos el tiempo que necesita el cultivo de estas células es mayor por lo que existe un mayor riesgo de que se produzcan alteraciones genéticas y epigenéticas.

El investigador también ha insistido en que su equipo realiza las investigaciones en ratón para proporcionar tecnologías que puedan adaptarse a otros animales o humanos, pero desconoce si realmente podrán hacerlo.  También ha destacado que no sabe si obtener embriones humanos con dos padres será algo realista y que incluso llegado el punto en el que pudiera hacerse a nivel técnico, es una cuestión que debería ser determinada por la sociedad. En cualquier caso, desde el punto de vista científico los datos tendrán que validarse en ratón y confirmar que los animales obtenidos son realmente sanos.

Otro aspecto a tener en cuenta es el de el bajo rendimiento de obtención de embriones. En el estudio mostrado por Hayashi se obtuvieron 7 ratones de 630 embriones transferidos, lo que representa una tasa de éxito muy baja. Este resultado implica que todavía se desconocen muchos de los mecanismos implicados. Además, también habrá que evaluar en detalle la salud de los ratones obtenidos, ya que, aunque aparentemente son sanos, podría haber problemas subyacentes que han pasado desapercibidos.

Por último, incluso en el caso de que se consiguiera trasladar y optimizar la estrategia a un escenario humano (en el que sería necesaria una gestación subrogada), habría que considerar múltiples implicaciones y aspectos éticos.

Artículo científico: Murakami, K., Hamazaki, N., Hamada, N. et al. Generation of functional oocytes from male mice in vitro. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05834-x

Fuentes: Third International Summit on Human Genome Editing. https://royalsociety.org/science-events-and-lectures/2023/03/2023-human-genome-editing-summit/

ACTUALIZACIÓN 15-03-2023 Tras la publicación de los resultados del estudio en Nature, se adapta el artículo, que indicaba previamente que los resultados no habían sido publicados.

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