Olezarsen, un oligonucleótido antisentido que regula los niveles de triglicéridos  muestra eficacia para reducir los niveles de triglicéridos en pacientes con hipertrigliceridemia o síndrome de quilomicronemia familiar en dos ensayos clínicos publicados en el New England Journal of Medicine.  

El aumento de los niveles de triglicéridos en sangre es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Los niveles altos de este tipo de lípidos pueden contribuir al endurecimiento de las arterias y arteriosclerosis, lo que a su vez aumenta el riesgo a un ataque al corazón o apoplejía.  Además, cuando son muy altos, como ocurre en pacientes con trastornos genéticos raros como el síndrome de quilomicronemia familiar, pueden causar inflamación del páncreas o pancreatitis. 

Hasta el momento, las opciones terapéuticas para reducir niveles de triglicéridos muy elevados (hipertrigliceridemia) no eran del todo eficaces, lo que ha derivado en la búsqueda de nuevas aproximaciones. Una de ellas es la utilización de oligonucleótidos antisentido para regular la expresión de genes relacionados con el transporte o metabolismo de los triglicéridos. 

Recientemente, dos ensayos clínicos han demostrado que Olezarsen, una terapia con oligonucleótidos antisentido para regular la expresión del gen APOC3, permite reducir los niveles de triglicéridos con un perfil de seguridad favorable. Los resultados se han publicado de forma paralela en la revista New England Journal of Medicine.

APOC3 como diana de oligonucleótidos antisentido

La apolipoproteína C-III (APOC3), una proteína clave en el metabolismo de los triglicéridos, es una diana muy interesante para regular los niveles de triglicéridos. APOC3 aumenta los niveles de triglicéridos a través de inhibir a la lipoproteína lipasa (enzima responsable de eliminar las lipoproteínas ricas en triglicéridos de la circulación). Además, estimula procesos inflamatorios en el páncreas y sistema vascular.  

En un escenario de hipertrigliceridemia, por lo tanto, reducir la expresión o actividad de APOC3, es un objetivo deseable para disminuir los niveles de triglicéridos.  De hecho estudios genéticos han demostrado que la pérdida de función de APOC3 está asociada con niveles más bajos de triglicéridos y un menor riesgo de enfermedad cardiovascular. En esta dirección, han surgido diferentes estrategias basadas en oligonucleótidos para bloquear la expresión de APOC3. Un ejemplo es volanesorsen (comercializado como Waylivra) indicado como “complemento a la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente y con riesgo alto de pancreatitis, en quienes la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos no ha sido suficiente”.

En qué consiste Olezarsen

Desarrollado por la empresa Ionis Pharmaceuticals, Olezarsen es un oligonucleótido antisentido, un pequeño fragmento de ácido nucleico de una sola cadena diseñado para unirse al ARN mensajero del gen APOC3 e inhibir la síntesis de esta proteína. 

Una característica de Olezarsen es que está conjugado con N-acetilgalactosamina, molécula que proporciona una gran afinidad por una molécula de la superficie de las células hepáticas. Esta modificación favorece la especificidad de la terapia, evitando efectos no deseados en otros tipos celulares. También permite utilizar dosis más bajas y menos frecuentes que el mencionado volanesorsen. 

El funcionamiento de Olezarsen, que se administra por medio de una inyección subcutánea cada 4 semanas, es sencillo. En primer lugar, el oligonucleótido conjugado se une a las moléculas de superficie de las células hepáticas y entra en ellas por endocitosis. Una vez alcanza el núcleo, el fármaco se une al ARN mensajero de APOC3 e induce su degradación. Como resultado, las células hepáticas disminuyen su producción y secreción de proteína APOC3.

¿Cuáles son los resultados de los ensayos clínicos con Olezarsen?

Olezarsen ha mostrado resultados positivos en dos ensayos clínicos, uno con pacientes con riesgo cardiovascular elevado por niveles elevados o moderados de triglicéridos y otro con pacientes con síndrome de quilomicronemia, trastorno genético que cursa con hipertrigliceridemia severa y pancreatitis aguda. 

En el primer ensayo participaron 154 pacientes, que recibieron placebo o olezarsen en dosis de 50 miligramos o 80 miligramos, de forma mensual durante 12 meses. En este estudio, los pacientes que recibieron olezarsen mostraron una reducción significativa de los triglicéridos en comparación con el placebo. También se observaron reducciones en los niveles de APOC3, la apolipoproteína B y el colesterol no-HDL. Estos dos últimos son especialmente interesantes ya que representan marcadores de riesgo de aterosclerosis, que no experimentan reducciones significativas con muchas terapias dirigidas a lipoproteínas ricas en triglicéridos.

En el segundo ensayo, de Fase 3,  participaron 66 pacientes con síndrome de quilomicronemia, que recibieron también placebo o olezarsen en dosis de 50 miligramos o 80 miligramos. En aquellos pacientes que recibieron la dosis más alta los investigadores detectaron una reducción significativa de los niveles de triglicéridos, en comparación con el placebo. También se observó reducción con la dosis más baja, pero en este caso no fue estadísticamente significativa. Además, se observó una reducción notable en los episodios de pancreatitis aguda en los grupos tratados con el oligonucleótido antisentido, con un episodio en cada grupo, frente al grupo placebo donde se produjeron 11 episodios. Otros efectos adversos fueron también menos frecuentes en los grupos de tratamiento con olezarsen. 

En ambos estudios se observó un perfil de tolerancia y seguridad adecuados para el tratamiento. 

Hacia una terapia para la hipertrigliceridemia grave y el síndrome de quilomicronemia

Los ensayos clínicos realizados indican que Olezarsen representa una terapia prometedora para la reducción de triglicéridos en la hipertrigliceridemia grave y el síndrome de quilomicronemia. En esta última condición, el tratamiento podría resultar especialmente beneficioso para los pacientes, ya que las terapias estándar para reducir los niveles de triglicéridos no son muy eficaces y el manejo basado en nutrición es muy restrictivo.

“Como médico que ha visto de primera mano las luchas de las personas que viven con síndrome de quilomicronemia y sus graves complicaciones, hay una necesidad significativa de una terapia eficaz para reducir los triglicéridos y reducir los eventos de pancreatitis aguda”, ha señalado Erik Stroes, profesor de Medicina en la Universidad de Amsterdam y uno de los investigadores principales del estudio. “Olezarsen representa un nuevo medicamento que puede cambiar la vida de estos pacientes que padecen síntomas crónicos debilitantes, como dolor abdominal y síntomas cognitivos, así como hospitalizaciones asociadas a episodios de pancreatitis aguda potencialmente mortales.”

Ensayos en marcha para solucionar algunas limitaciones

Algunas limitaciones de los estudios, reconocidas por los autores son el reducido número de participantes, así como la poca diversidad poblacional y la duración de los ensayos, relativamente corta. En esta dirección, serán necesarios estudios más amplios para confirmar los resultados y responder a algunas de las cuestiones que quedan pendientes. 

De momento, Olezarsen sigue siendo un fármaco en investigación para la hipertrigliceridemia moderada con riesgo cardiovascular o la hipertrigliceridemia grave. No obstante, la Administración de Fármacos y Alimentos de EE.UU. ha otorgado a Olezarsen la designación “Fast Track” y “Medicamento huérfano” y “designación de Terapia Innovadora” para el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar. 

Artículos científicos:

Stroes ESG, et al. Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1781-1792. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2400201

Bergmark BA, et al. Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1770-1780. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2402309

Otras fuentes: 

Watts GF. Shooting the Messenger to Treat Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1818-1823. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2402653Ionis presents positive results from Phase 3 Balance study of olezarsen for familial chylomicronemia syndrome. https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-presents-positive-results-phase-3-balance-study-olezarsen

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