La secuenciación del genoma completo mejora significativamente la tasa de diagnóstico de enfermedades genéticas, especialmente en casos donde la secuenciación del exoma no identifica una posible causa para la enfermedad, concluye un reciente estudio realizado por investigadores del Centro Médico Universitario de Leipzig, el Instituto Broad y la Universidad de Harvard.

En los últimos años, la secuenciación de exomas ha supuesto un importante avance en el diagnóstico de enfermedades de origen genético. Sin embargo, esta estrategia, que analiza alrededor del 2% del genoma que codifica para proteínas, no permite detectar ciertos tipos de variantes que pueden causar enfermedades, como variantes estructurales complejas o variantes localizadas en regiones no codificantes. Como resultado, en dos de cada tres pacientes, el análisis de exomas no proporciona un diagnóstico.

El análisis de genomas completos ofrece una mayor capacidad para detectar todo tipo de variantes genéticas. No obstante, requiere más recursos analíticos, y por lo tanto el coste es mayor. La cuestión a resolver es en qué medida el análisis de genoma completo puede suponer una mejora de rendimiento diagnóstico en la práctica clínica. 

Un reciente estudio, publicado en el New England Journal of Medicine, indica que la secuenciación del genoma permite el diagnóstico de un 8% de pacientes adicionales a la secuenciación de exomas.

 “Nuestros datos sugieren que la secuenciación del genoma debería utilizarse más rápidamente, sobre todo cuando la secuenciación del exoma no ha aportado claridad”, ha destacado Rami Abou Jamra, profesor de Genómica en la Universidad de Leipzig y director del proyecto. “En el pasado, no había certeza en la literatura sobre cuándo era aconsejable la secuenciación del genoma. Ahora, gracias en parte al trabajo realizado en Leipzig, el gran conjunto de datos obtenido demuestra que los resultados son definitivamente viables para su aplicación clínica”.

Análisis de genomas en diagnóstico de enfermedades raras

Para estimar el rendimiento diagnóstico del análisis de genoma completo, los investigadores secuenciaron y analizaron los genomas de 822 familias con sospecha de una enfermedad monogénica rara. En todas ellas el análisis molecular previo, secuenciación dirigida o análisis de exomas, no había derivado en un diagnóstico. 

De las familias participantes, 744 pertenecían al Rare Genomes Project o habían recibido diagnóstico en el Centro Broad de Genómica Mendeliana y 78 a una cohorte de replicación en un centro clínico independiente en el Instituto de Genética Humana de los Hospitales Universitarios en Leipzig, Alemania. 

En 218 familias de la cohorte inicial (un 29.3%) los investigadores identificaron una posible causa molecular de la enfermedad, principalmente en enfermedades del neurodesarrollo o sindrómicas. La mayor parte de las variantes encontradas afectaban a genes ya relacionados con enfermedades (157 de las 218 familias diagnosticadas). 

Además, los investigadores estimaron que en 61 de las familias diagnosticadas (un 8.2%), la identificación de una posible causa genética no hubiera sido posible sin analizar el genoma completo. Ni el análisis de exomas inicial ni el reanálisis utilizando información actualizada de nuevas variantes, hubiera permitido la detección de las variantes implicadas. En estos casos, que implicaban variantes en el número de copias de fragmentos de ADN y deleciones, principalmente, las variantes se pudieron identificar gracias a aproximaciones técnicas propias del análisis de genomas como el análisis de variantes estructurales raras o el análisis de expansiones en tándem patogénicas . 

En la cohorte de replicación, los resultados fueron similares, con un 8% de casos adicionales diagnosticados gracias a la secuenciación del genoma. 

Mayor rendimiento del análisis de genomas, pendiente de una optimización de los costes

Los resultados del trabajo muestran que la secuenciación del genoma completo ofrece un rendimiento diagnóstico superior en comparación con la secuenciación del exoma en pacientes con enfermedades raras no diagnosticadas previamente. 

“En comparación con la secuenciación del exoma, la secuenciación del genoma aportó claridad en un 8% adicional de casos: es decir, bastante más”, explica  Rami Abou Jamra. “Este método es especialmente útil si una mutación genética que causa una enfermedad se debe a la ausencia de segmentos muy pequeños de ADN, al alargamiento de secuencias inespecíficas o si la mutación no se localiza en absoluto en la parte codificante”.

La secuenciación del genoma permite la detección de varios tipos de variantes patogénicas que no se identifican fácilmente mediante la secuenciación del exoma. Además, la posibilidad de reanalizar los datos del genoma a medida que se descubren nuevas mutaciones genéticas asociadas a enfermedades aumenta el valor a largo plazo de la estrategia de secuenciación de genoma completo. 

“Nuestros datos sugieren que la secuenciación del genoma debería utilizarse más rápidamente, sobre todo cuando la secuenciación del exoma no ha aportado claridad”, afirma el profesor Rami Abou Jamra. “En el pasado, no había certeza en la literatura sobre cuándo era aconsejable la secuenciación del genoma. Ahora, gracias en parte al trabajo realizado en Leipzig, el gran conjunto de datos obtenido demuestra que los resultados son definitivamente viables para su aplicación clínica”.

De momento, sin embargo, los autores reconocen que el coste económico y en recursos de la secuenciación genómica mediante técnicas de lectura corta como las utilizadas en el estudio puede limitar su aplicación rutinaria para el diagnóstico genético. No obstante, el rápido desarrollo de otras estrategias como la secuenciación de fragmentos largos de ADN y la optimización en los costes de secuenciación deberían facilitar que se superen estos obstáculos. En este escenario, el análisis de genomas podría utilizarse como aproximación estándar para muchas enfermedades.

Artículo científico: Wojcik MH, et al. Genome Sequencing for Diagnosing Rare Diseases. N Engl J Med. 2024 Jun 6;390(21):1985-1997. doi: 10.1056/NEJMoa2314761. 

Otras fuentes: When is Genome Sequencing Advisable?. https://www.uni-leipzig.de/en/newsdetail/artikel/wann-ist-eine-genom-sequenzierung-ratsam-2024-06-07

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