Identifican un mecanismo desconocido hasta ahora en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer

Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno

  • Mediante estudios en humanos y modelos de ratón, un grupo de investigadores liderado por la doctora Paola Bovolenta ha logrado demostrar que la proteína SFRP1 juega un papel crucial y hasta ahora desconocido en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
  • SFRP1 interfiere con el procesamiento normal de la proteína amiloide y facilita en última instancia la formación de placas amiloides.
  • La inactivación de la proteína SFRP1 mediante anticuerpos podría ser una futura y prometedora vía de abordaje terapéutico del Alzheimer en estadíos tempranos.
  • El trabajo, publicado en Nature Neuroscience, se ha llevado a cabo en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa CSIC-Universidad Autónoma de Madrid, en colaboración con otros centros, y ha contado con financiación de la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno.
SFRP1
Pérdida de conexiones neriviosas entre las células de los pacientes con Alzhéimer. Imagen: Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA), EEUU.

Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa CSIC-UAM (CBMSO), liderados por las doctoras Paola Bovolenta y Pilar Esteve, han demostrado que la proteína denominada SFRP1 (Secreted-Frizzled-Related-Protein-1) juega un papel fundamental en la cascada tóxica que da lugar a la acumulación de péptidos amiloides en el cerebro de las personas con Alzheimer y al desarrollo de otras marcas características de esta enfermedad.

Este estudio demuestra que el nivel de SFRP1 está alterado en pacientes con enfermedad de Alzheimer y aumenta significativamente en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo. El exceso de SFRP1 se acumula en las placas amiloides, donde se une a los péptidos beta-amiloides. Además, esta investigación ha demostrado que los niveles de SFRP1 se correlacionan positivamente con los niveles de péptido beta-amiloide soluble.

El trabajo, cuya primera autora es la doctora Pilar Esteve, apunta a que el incremento de los niveles de SFRP1 en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer podría ser responsable de aumentar el procesamiento tóxico de la proteína precursora amiloide y su acumulación, así como de otras alteraciones cerebrales que incluyen la disfunción sináptica y la inflamación cerebral, característicos de la enfermedad. “Nuestro trabajo revela que SFRP1, crucial en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, es un objetivo terapéutico prometedor”, resalta la doctora Bovolenta.

Para llegar a esta conclusión, los investigadores han utilizado muestras de líquido cefalorráquideo de pacientes con enfermedad de Alzheimer desde estadios tempranos hasta avanzados, así como análisis en muestras post mortem de tejido cerebral.

Además de las observaciones realizadas en humanos, han utilizado modelos de ratón para la enfermedad de Alzheimer para probar sus hipótesis de trabajo. Han comprobado en roedores que la sobreexpresión de SFRP1 en el cerebro acelera la aparición de placas amiloides, marcas de inflamación y alteraciones en las neuronas.

Por el contrario, su inactivación, genética o con anticuerpos que neutralizan SFRP1, favorece el procesamiento no tóxico de la proteína precursora amiloide (PPA). Así la neutralización de SFRP1 logra reducir en roedores la acumulación de placas amiloides, mejora los rasgos histopatológicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer y previene la pérdida de memoria y los déficits cognitivos.

“Estos resultados proporcionan una prueba de concepto de que la reducción de los niveles de SFRP1 tiene un efecto positivo, al menos cuando se aplica en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer en modelo de ratón”, resalta.

Los resultados obtenidos en este trabajo, que cuenta con financiación de la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno, convierten a la proteína SFRP1, sola o en combinación con otras estrategias, en una diana terapéutica esperanzadora para tratar de frenar el curso de la enfermedad de Alzheimer en etapas tempranas.

El siguiente paso, explica la doctora Bovolenta, será llevar a cabo un estudio longitudinal para analizar si los niveles de la proteína SFRP1 en sangre pueden predecir la enfermedad de Alzheimer antes de que se manifiesten los síntomas, lo que permitiría obtener un marcador para el diagnóstico temprano de la enfermedad. “Ya sabemos que SFRP1 está presente en la sangre y que sus niveles aumentan con el envejecimiento. Tenemos pendiente analizar su valor predictivo, es decir, ver si en las personas que desarrollan Alzheimer los niveles sanguíneos de SRFP1 se encuentran elevados de forma precoz”, destaca la doctora Bovolenta.

Referencia: Esteve P, et al. Elevated levels of Secreted-Frizzled-Related-Protein 1 contribute to Alzheimer’s disease pathogenesis. Nat Neurosc. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-019-0432-1

 

 

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