El 70% de la respuesta celular al estrés metabólico se regula en la traducción del ARN mensajero, un nivel de control que redefine la interpretación de la reprogramación de la expresión génica asociada a enfermedades hepáticas como el hígado graso.
La proteína CPEB4 se une a estos ARN mensajeros y regula la respuesta celular al estrés controlando el equilibrio entre señales que activan o frenan la producción de las proteínas.
El hígado graso es una enfermedad cada vez más frecuente que puede evolucionar hacia formas más graves, con inflamación, fibrosis y, en algunos casos, cirrosis y cáncer de hígado. Aunque se sabe que una dieta rica en grasas altera la actividad de los genes, aún no se comprendía bien cómo estos cambios afectan el funcionamiento de las células.
Ahora, un estudio liderado por los Dres. Raúl Méndez y Patrick Aloy del IRB Barcelona y la Dra. Mercedes Fernández del Clinic-IDIBAPS revela que gran parte de esta respuesta ocurre en un nivel distinto al que se había estudiado hasta ahora. El trabajo, con la Dra. Eulalia Belloc, el Dr. Vittorio Calderone y el Dr. Salvador Naranjo como primeros autores, muestra que este control se ejerce en cómo se utilizan los mensajes genéticos para producir proteínas.
En las células, la información del ADN se copia en ARN, que actúa como intermediario para fabricar proteínas, responsables de la función celular.
“Hasta ahora nos habíamos centrado en cómo cambian los niveles de ARN, pero eso no siempre se traduce en cambios en las proteínas para las que codifican. Este trabajo muestra que la regulación en el paso del ARN a proteínas afecta al 70% de los genes involucrados en la respuesta celular al exceso de grasas”, explica el Dr. Raúl Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional del Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.
Nuevas herramientas para entender la regulación celular en el hígado graso
Para llegar a esta conclusión, el equipo combinó enfoques experimentales en modelos animales de estrés metabólico con datos de pacientes y análisis computacionales integrando distintos abordajes ómicos. Esta metodología permitió mapear por primera vez el desajuste entre los mensajes genéticos (ARN) y su producto final (proteínas).
“Gracias a un análisis multi-ómico integrado, hemos descubierto que el mapa genético que usábamos para entender el hígado graso estaba incompleto. Ahora podemos ver qué señales son realmente importantes y cuáles no tienen un impacto directo, lo que nos obliga a reinterpretar muchos estudios basados únicamente en niveles de ARN”, explica el Dr. Patrick Aloy, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes en IRB Barcelona.
CPEB4: un regulador de la respuesta al estrés
A diferencia de otros tejidos, el hígado no puede eliminar las células dañadas, sino que debe adaptarse para seguir funcionando, lo que requiere un control preciso de la producción de proteínas. Para entender qué controla estos procesos, el equipo estudió el papel de CPEB4, una proteína que regula la traducción del ARN en condiciones de estrés crónico.
El estudio muestra que CPEB4 actúa como un regulador central que ajusta qué mensajes se traducen en cada momento, permitiendo a las células ajustar su funcionamiento en condiciones adversas. Más allá de su función, el trabajo identifica el mecanismo molecular que explica cómo se regula de forma selectiva la traducción de estos mensajes.
“Lo más importante que vemos es que estos mensajes contienen a la vez señales que favorecen o limitan su traducción, y que es el equilibrio entre ambas lo que permite regular su actividad. Este es el papel que juega CPEB4”, explica el Dr. Méndez.
Una nueva perspectiva sobre la enfermedad
Estos mecanismos no solo permiten a las células adaptarse al estrés, sino que también están relacionados con la progresión del hígado graso hacia formas más graves, como la inflamación, la fibrosis o el cáncer de hígado.
“El hígado debe seguir funcionando incluso bajo condiciones de estrés crónico, lo que exige activar mecanismos de adaptación extremadamente precisos. Comprender estos procesos es fundamental para explicar cómo avanza hacia formas más graves y abre la puerta a identificar nuevas dianas terapéuticas para frenar este deterioro”, concluye la Dra. Mercedes Fernández, investigadora y jefa del grupo de investigación del IDIBAPS Control Traduccional en Enfermedad Hepática y Cáncer.
Artículo científico:
Artículo científico:Belloc E, et al. Posttranscriptional reprogramming controls MASLD progression through chronic ER stress adaptation. Sci Adv. 2026 Apr 3;12(14):eaea4125. doi: DOI: 10.1126/sciadv.aea4125
