Amparo Tolosa, Genética Médica News
La fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad rara caracterizada por la formación de tejido cicatricial en los pulmones, afecta a cerca de cinco millones de personas en todo el mundo. De carácter progresivo y muy grave, esta enfermedad carece de tratamientos eficaces en la actualidad, lo que lleva a que la supervivencia media de los pacientes sea de 2 a 5 años tras el diagnóstico. Hasta el momento se han identificado diferentes factores genéticos y ambientales implicados en la susceptibilidad a la fibrosis pulmonar idiopática. Sin embargo, las causas y mecanismos exactos que la producen se desconocen.
Un reciente trabajo, llevado a cabo por el grupo de investigación de María Blasco, en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha reproducido la aparición y desarrollo de la fibrosis pulmonar idiopática en ratones y concluido que la inducción de daños en los telómeros es suficiente para provocar la enfermedad, incluso en ausencia de factores ambientales de riesgo, lo que podría tener importantes repercusiones en el desarrollo de tratamientos.
Para llegar a estas conclusiones los investigadores diseñaron dos modelos de la enfermedad, los primeros desarrollados en ratón hasta la fecha. En uno de ellos, el equipo eliminó específicamente en las células alveolares de los pulmones el gen Tfr1, que codifica para una proteína shelterina necesaria para el mantenimiento de los telómeros – los extremos protectores de los cromosomas. Como resultado de esta eliminación, se produjeron respuestas al daño en el ADN en los telómeros, suficientes como para generar la fibrosis pulmonar en los animales afectados.
El modelo de deficiencia en Tfr1 muestra que los daños en los telómeros intervienen en la formación de la fibrosis pulmonar pero no reproduce exactamente la enfermedad en los pacientes humanos, en los que lo que se observa es un acortamiento de los telómeros. Por esta razón, los investigadores diseñaron un modelo de ratón más semejante a lo que sucede en humanos. En este caso utilizaron una línea de ratón caracterizada por la presencia de telómeros más cortos de lo normal, debido a la falta de enzima telomerasa, en el que además, simularon las agresiones ambientales mediante la administración del compuesto bleomicina. Por separado la presencia de telómeros cortos y dosis bajas de bleomicina eran insuficientes para provocar fibrosis pulmonar, sin embargo la combinación de ambos inducía los daños suficientes como para desencadenar la enfermedad.
Los resultados obtenidos, unidos a evidencias previas de que tanto la deficiencia en telomerasa como la de Tfr1 disminuyen la habilidad de las células madre a regenerar tejidos, han llevado a los investigadores a sugerir que el aumento en la pérdida de células asociado a la disfunción de los telómeros activa un proceso de curación anómala en los pulmones, lo que lleva a la formación de cicatrices y a la consiguiente fibrosis pulmonar. Este modelo se ve apoyado también por la observación de que la fibrosis pulmonar es una enfermedad asociada al envejecimiento (la mayor parte de los pacientes la desarrollan después de los 50 años). Tras múltiples divisiones celulares, las células experimentan de forma natural una disminución en la longitud de los telómeros, que actúa como señal para que la célula deje de dividirse. En el caso del tejido pulmonar la consecuencia de la menor renovación celular es la disminución de la capacidad de regeneración. Esto, unido a la respuesta celular a los daños en el ADN de los telómeros podría dar lugar a los defectos en los mecanismos de curación y renovación del tejido y a la formación de las cicatrices en la fibrosis pulmonar.
“Entender los mecanismos moleculares por los que se produce el envejecimiento, como es el acortamiento de los telómeros, nos ha permitido generar modelos animales que reproducen fielmente enfermedades como la fibrosis idiopática, y ya nos está ayudando a probar terapias que esperamos sean efectivas y que están basadas en el rejuvenecimiento de los telómeros mediante la activación de enzima telomerasa,” indica María Blasco, directora del trabajo.
La falta de modelos animales que recapitulen la fibrosis pulmonar idiopática ha sido una de las razones que han frenado los avances en el estudio de los mecanismos que causan la enfermedad y por tanto el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas a la misma. Los resultados obtenidos en el trabajo, así como los dos modelos en ratón generados, establecen los daños en los telómeros como un mecanismo central en la enfermedad y constituyen los cimientos hacia nuevas terapias para la fibrosis pulmonar, dirigidas hacia el mantenimiento y rejuvenecimiento de las estructuras que protegen los extremos de los cromosomas.
Referencia: Povedano JM, et al. Mice with Pulmonary Fibrosis Driven by Telomere Dysfunction. Cell Rep. 2015 Jul 1. pii: S2211-1247(15)00640-3. doi: 10.1016/j.celrep.2015.06.028.
Fuente: https://www.cnio.es/es/news/docs/juan_m_povedano_paula_martinez_2jul15_es.pdf