Comienza el ensayo clínico que evalúa ATX-01, una terapia para la distrofia miotónica tipo 1 basada en microARNs diseñada en España que actúa sobre las causas moleculares de la enfermedad.
Desde su creación en 2019 el objetivo principal de ARTHEX Biotech, empresa que nació como una spin off biotecnológica de la Universidad de Valencia, ha sido encontrar una solución para la distrofia miotónica de tipo 1. Esta enfermedad neuromuscular progresiva, de origen genético, afecta a más de un millón de personas en todo el mundo y se caracteriza por la debilidad muscular, además de afectar a otros sistemas, con complicaciones respiratorias, cardiacas y gastrointestinales, así como trastornos cognitivos y del comportamiento. En resumen, se trata de una enfermedad con un fuerte impacto en la calidad de vida.
En la actualidad, no existen tratamientos aprobados que puedan modificar el curso de la distrofia miotónica de tipo 1 o mejorar la supervivencia de los pacientes, lo que ha planteado la necesidad urgente de buscar nuevas aproximaciones terapéuticas.
ARTHEx Biotech ha desarrollado ATX-01, una terapia dirigida contra un microARN implicado en la enfermedad, que ha mostrado resultados muy positivos en estudios preclínicos. Tras confirmar su efectividad en modelos preclínicos, finalmente ATX-01 va a ser probada en un ensayo clínico con pacientes afectados por distrofia miotónica de tipo 1. De hecho, recientemente se ha administrado la primera dosis a un paciente.
“Cualquier investigador sueña con que lo que está haciendo en el laboratorio acabe sirviendo para algo y qué mejor forma que convertirlo en una cura o tratamiento”, ha destacado Beatriz Llamusí, directora científica y cofundadora de la empresa. “Durante todo este tiempo investigando hemos generado muchas conexiones y amistad con pacientes y familias de pacientes. Esperamos que funcione lo mejor posible y sea un fármaco seguro”.
El mecanismo de la distrofia miotónica de tipo 1 implica la producción de ARN tóxico
La distrofia miotónica de tipo 1 está causada por una expansión de repeticiones del triplete de nucleótidos CTG en el gen DMPK. La expansión genera un ARN mensajero de DMPK alterado que se acumula en el núcleo de las células y resulta tóxico, ya que altera el procesado del ARN y otros mecanismos. Además, el ARN se une y secuestra a las proteínas de la familia MBNL (Muscleblind-like), que son esenciales para el procesado de varios ARN en el organismo. Al quedar atrapadas en el núcleo, estas proteínas MBNL no pueden realizar su función reguladora, lo que lleva a defectos en el procesamiento de ARN y provoca la acumulación de proteínas alteradas que afectan la función muscular y otros sistemas.
Además del secuestro de MBNL, el estrés derivado de la acumulación de ARN mensajero tóxico activa mecanismos represores de MBNL, lo que reduce de forma significativa los niveles funcionales de MBNL en las células, contribuyendo a los síntomas musculares y multisistémicos característicos de la distrofia miotónica de tipo 1.
ATX-01: una terapia para la distrofia miotónica de tipo 1 que actúa sobre microARNs
ATX-01 es un oligonucleótido antimiR diseñado para unirse de forma complementaria e inhibir específicamente al microARN 23b (miR-23b), que actúa como represor de la producción de MBNL. Al bloquear la acción de miR-23b, el objetivo es incrementar la producción de MBNL y reducir el impacto del ARN tóxico de DMPK en las células musculares. Una ventaja del fármaco frente a otros en desarrollo es que puede llegar al sistema nervioso, lo que se espera que pueda derivar en un efecto terapéutico más potente.
En un estudio reciente publicado en Science Advances, los investigadores de ARTHEx demostraron que ATX-01 y otro antimiR dirigido a miR-218 pueden reducir de forma significativa el ARN tóxico de DMPK en modelos celulares de distrofia miotónica de tipo 1. La reducción de ARN alteraddo restaura los niveles de MBNL y corrige defectos celulares como la formación de miotubos y la fusión de mioblastos.
Los experimentos también mostraron que ATX-01 puede revertir el cambio de expresión de alrededor del 68% de los genes afectados en células de pacientes con distrofia miotónica de tipo 1, sin depender del tamaño de las repeticiones de CTG, lo que sugiere su potencial en diversas formas de la enfermedad. Esta actividad terapéutica observada en modelos preclínicos ha sido clave para avanzar a las fases de ensayos clínicos en humanos.
Primer ensayo en pacientes
El ensayo clínico de ATX-01, de fase I-IIa, denominado ArthemiR™, evaluará la seguridad, tolerabilidad y efectividad de la terapia contra el microARN 23b en personas con distrofia miotónica de tipo 1. Se trata de un ensayo de diseño doble ciego, controlado con placebo y con dosis únicas y múltiples, que se realizará en diversos países.
El objetivo del ensayo será reclutar a 56 participantes y evaluar la respuesta de diferentes marcadores de función muscular y calidad de vida. El primer paciente en recibir una dosis ha sido tratado en el Centro Clínico NeMo de Milán.
Si ATX-01 demuestra un perfil de seguridad favorable y una respuesta positiva en términos de corrección de los niveles de MBNL y reducción del ARN tóxico de DMPK, el fármaco podría representar opción terapéutica para los pacientes con distrofia miotónica tipo 1.
En paralelo, la primera aprobación de una terapia dirigida a microARNs (tipo de ARN cuyo descubrimiento recibió el Premio Nobel de Medicina de 2024), abriría un campo terapéutico más amplio para otras enfermedades.
“Si podemos ayudar a que los pacientes tengan una mejora en su calidad de vida sería el mayor premio que nos pueden dar”, destaca Beatriz Llamusí. “Puesto que no hay ninguna terapia basada en microARNs sería muy relevante ver que es segura y que hay indicios de eficacia. Sería una baza muy importante para continuar y conseguir financiación para un ensayo clínico más grande y en una fase más avanzada”.
Fuentes:
Cerro-Herreros E, et al. AntimiR treatment corrects myotonic dystrophy primary cell defects across several CTG repeat expansions with a dual mechanism of action. Sci Adv. 2024 Oct 11;10(41):eadn6525. doi: https://doi.org/10.1126/sciadv.adn6525
ARTHEx Biotech Announces First Patient Dosed in Phase I-IIa ArthemiR™ Trial for Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1). https://www.arthexbiotech.com/post/arthex-biotech-announces-first-patient-dosed-in-phase-i-iia-arthemir-tm-trial-for-myotonic-dystrophy-type-1-dm1
Ensayo clínico: https://euclinicaltrials.eu/search-for-clinical-trials/?lang=en&EUCT=2023-505363-37-00
https://clinicaltrials.gov/study/NCT06300307
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