Una terapia génica intracerebral en investigación muestra efectos sostenidos en la progresión de la enfermedad de Huntington y podría convertirse en el primer tratamiento con efecto modificador aprobado.
En los últimos años los avances en terapias génicas han abierto nuevas oportunidades terapéuticas para diversas enfermedades de origen genético. La posibilidad de intervenir sobre el material genético para modificar el curso de enfermedades ya es una realidad para la atrofia muscular espinal y varias cegueras y sorderas hereditarias. En paralelo, se están estudiando numerosas terapias génicas dirigidas a enfermedades que todavía no tienen cura, entre ellas la enfermedad de Huntington.
Hasta el momento, la progresión de la enfermedad de Huntington en las personas portadoras de la mutación responsable era irrevocable. Una terapia génica experimental podría cambiar este escenario. Los resultados preliminares, presentados por un equipo internacional de investigadores de la Universidad UCL y la empresa uniQure señalan que la administración de una única dosis se asocia a una reducción del 75% en la progresión clínica de la enfermedad. Además, se observaron mejoras o estabilización en diversos parámetros motores, cognitivos y funcionales.
“Este resultado lo cambia todo”, ha destacado Ed Wild, investigador principal del Centro de Enfermedad de Huntington de la UCL. “A juzgar por estos resultados, parece probable que AMT-130 se convierta en el primer tratamiento autorizado para ralentizar la enfermedad de Huntington, lo que supondría un auténtico cambio revolucionario. Si eso ocurre, tendremos que trabajar duro para que esté al alcance de todos los que lo necesiten, sin dejar de esforzarnos por añadir tratamientos más eficaces a la lista”.
¿Puede una sola intervención intracerebral modificar de forma duradera el curso de una enfermedad como Huntington?
La enfermedad de Huntington es una patología rara, autosómica dominante, causada por una expansión anómala del triplete de nucleótidos CAG en el gen HTT, que codifica la proteína huntingtina. Esta mutación genera una versión tóxica de la proteína, que se acumula progresivamente en el cerebro y causa neurodegeneración. Un rasgo característico de la enfermedad es su inicio entre los 30 y los 50 años, cuando los pacientes empiezan a manifestar alteraciones en el movimiento, deterioro cognitivo y rasgos psiquiátricos.
Desde la identificación del gen responsable de la enfermedad, el objetivo de la búsqueda de tratamientos se ha centrado en reducir los niveles de huntingtina mutante. Pero hasta el momento no existen terapias aprobadas capaces de modificar el curso de la enfermedad. AMT-130 es la primera terapia génica que ha llegado a fases clínicas avanzadas (Fase I/II) con un seguimiento prolongado en pacientes. Para su desarrollo los investigadores se plantearon si con una intervención sería posible retrasar o detener la enfermedad.
En qué consiste la terapia génica para la enfermedad de Huntington
AMT-130 es una terapia génica diseñada para reducir de forma duradera los niveles de la proteína huntingtina mutante, responsable de la enfermedad neurodegenerativa. Consiste en un vector viral adenoasociado (AAV5), que actúa como vehículo para introducir material genético terapéutico directamente en las neuronas del cerebro.
La terapia se administra en una única intervención quirúrgica. Concretamente, consiste en una neurocirugía asistida por imagen que permite depositar el vector viral en regiones cerebrales específicas particularmente afectadas en la enfermedad de Huntington.
El vector AAV5 penetra en las neuronas y libera una secuencia de ADN diseñada para producir pequeñas moléculas de ARN que reconocen y se unen específicamente al ARN mensajero que codifica la proteína huntingtina. Esta unión activa un mecanismo celular de degradación del ARN, lo que reduce la producción tanto de la huntingtina mutante como, en menor medida, de la forma normal de la proteína. Dado que las neuronas son células diferenciadas y no se dividen el material genético introducido se mantiene en el interior de las células.
La terapia génica reduce la progresión de la enfermedad de Huntington de forma sostenida
El ensayo clínico para evaluar la terapia génica AMT-130 incluyó a 29 pacientes con enfermedad de Huntington en fase inicial que recibieron seguimiento a lo largo de 36 meses.
Para saber si la terapia tenía efecto, los investigadores compararon la evolución de estos pacientes con la de un grupo externo de personas con Huntington que no recibieron el tratamiento, pero que forman parte de un estudio internacional llamado Enroll-HD, que recoge datos detallados sobre la evolución natural de la enfermedad.
Tres años después del tratamiento, los resultados muestran que los pacientes tratados con la dosis alta de AMT-130 empeoraron mucho más lentamente que los del grupo de comparación. En los 12 pacientes que recibieron una dosis alta de la terapia de los que se tiene seguimiento completo se observó la progresión en una escala clínica que mide la capacidad motora, cognitiva y funcional fue un 75% más lenta. También se observó una ralentización del 60% en otra medida importante llamada Capacidad Funcional Total, que evalúa la independencia de los pacientes para realizar actividades cotidianas.
Además, se registraron mejoras o estabilización en otras pruebas que miden la función motora y cognitiva. Aunque no todos los resultados fueron estadísticamente significativos, las tendencias generales apuntan a un posible beneficio clínico del tratamiento.
Finalmente, los investigadores también analizaron un marcador biológico llamado neurofilamento de cadena ligera (NfL) en el líquido cefalorraquídeo. Este marcador suele aumentar con el daño neuronal en personas con Huntington. En los pacientes tratados, los niveles de NfL no solo no aumentaron, sino que disminuyeron en torno a un 8%, lo que sugiere que el tratamiento podría estar frenando los daños en el cerebro.
En cuanto a la seguridad, AMT-130 fue bien tolerada. Los efectos adversos observados estuvieron principalmente relacionados con la cirugía para administrar la terapia, y se resolvieron sin complicaciones graves.
Implicaciones clínicas y próximos pasos
Los resultados del ensayo con AMT-130 representan un avance relevante en el desarrollo de tratamientos dirigidos a modificar el curso clínico de la enfermedad de Huntington.
A lo largo de los últimos años, se han evaluado diversas estrategias experimentales con este objetivo. Entre ellas destacan los oligonucleótidos antisentido, como tominersen, que buscaban reducir la producción de huntingtina mutante a nivel del ARN mensajero. En este caso, tras resultados mixtos en los ensayos clínicos, su desarrollo fue aparcado, aunque Roche comunicó este año su intención de iniciar un nuevo estudio con pacientes más específicos.
Asimismo, se han investigado otras aproximaciones dirigidas a modular la función de la proteína huntingtina. Por ejemplo Skyhawk Therapeutics está evaluando la terapia SKY-0515 y Novartis tiene en desarrollo Votoplam, ambos moduladores del procesado de ARN mensajero.
AMT-130 destaca por ser la primera terapia génica intracerebral que ha mostrado una ralentización estadísticamente significativa y sostenida de la progresión clínica en pacientes, medida a través de escalas funcionales, cognitivas y motoras, junto con una reducción de biomarcadores asociados al daño neuronal.
Actualmente, la terapia génica para el Huntington AMT-130 se encuentra aún en fase de investigación clínica. La compañía responsable, uniQure, ha anunciado su intención de presentar una solicitud de autorización de comercialización acelerada ante la FDA en el primer trimestre de 2026, con vistas a una posible aprobación en Estados Unidos a lo largo del mismo año. Las solicitudes ante las agencias reguladoras de Reino Unido y la Unión Europea se realizarán posteriormente. uniQure no es nueva en el campo de las terapias génicas. En 2022, la FDA aprobó Hemgenix (etranacogeno dezaparvovec), desarrollada por esta misma compañía, como la primera terapia génica para la hemofilia B.
De confirmarse los datos actuales en futuros estudios, AMT-130 podría convertirse en el primer tratamiento aprobado con efecto modificador en la enfermedad de Huntington. Además, la estrategia de una única administración intracerebral abre nuevas posibilidades para el abordaje de otras enfermedades neurodegenerativas de origen genético.
Fuentes:
Gene therapy appears to slow Huntington’s disease progression. https://www.ucl.ac.uk/news/2025/sep/gene-therapy-appears-slow-huntingtons-disease-progression
uniQure Announces Positive Topline Results from Pivotal Phase I/II Study of AMT-130 in Patients with Huntington’s Disease. https://uniqure.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/uniqure-announces-positive-topline-results-pivotal-phase-iii
