Un estudio financiado por los NIH muestra una posible vía de tratamiento del trastorno del neurodesarrollo conocido como Síndrome de Timothy.

En un estudio de prueba de concepto, investigadores de la Universidad de Stanford han demostrado la eficacia de una nueva terapia potencial para el síndrome de Timothy, un trastorno genético raro y a menudo potencialmente mortal que afecta a una amplia gama de sistemas corporales y provoca graves síntomas cardíacos, neurológicos y psiquiátricos, así como diferencias físicas como dedos de manos y pies palmeados. 

El tratamiento restableció la función celular típica en organoides, estructuras tridimensionales creadas a partir de células de personas con síndrome de Timothy, que pueden imitar la función de las células del cuerpo. Estos resultados podrían servir de base para nuevos enfoques terapéuticos del trastorno. El estudio, financiado por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), se ha publicado en la revista Nature.

“Estos hallazgos no sólo ofrecen una posible hoja de ruta para el tratamiento del síndrome de Timothy, sino que la investigación de esta enfermedad también ofrece una visión más amplia de otras enfermedades genéticas raras y trastornos mentales”, ha afirmado el Dr. Joshua A. Gordon, director del Instituto Nacional de Salud Mental, que forma parte de los NIH.

El Dr. Sergiu Pasca y sus colaboradores de la Universidad de Stanford (California) recogieron células de tres personas con síndrome de Timothy y tres sin él y examinaron una región específica de un gen conocido como CACNA1C que alberga una mutación causante del síndrome de Timothy. Comprobaron si podían utilizar pequeños fragmentos de material genético que se unen a los productos del gen y promueven la producción de una proteína que no porta la mutación, conocidos como oligonucleótidos antisentido, para restaurar los déficits celulares subyacentes al síndrome.

En el laboratorio, los investigadores aplicaron los oligonucleótidos antisentido a estructuras de tejido cerebral humano cultivadas a partir de células humanas, conocidas como organoides, así como a estructuras de tejido formadas mediante la integración de múltiples tipos celulares, conocidas como asembloides. También analizaron organoides trasplantados al cerebro de ratas. Todos los métodos se crearon utilizando células de personas con síndrome de Timothy. 

La aplicación de los ASO restableció el funcionamiento normal de las células, y los efectos de la terapia dependieron de la dosis y duraron al menos 90 días.

“Nuestro estudio demostró que podemos corregir los déficits celulares asociados al síndrome de Timothy”, afirmó el Dr. Pasca. “Ahora estamos trabajando activamente para trasladar estos hallazgos a la clínica, con la esperanza de que algún día podamos disponer de un tratamiento eficaz para este devastador trastorno del neurodesarrollo”.

La mutación genética que causa el síndrome de Timothy afecta a la región del exón 8A del gen CACNA1C. Este gen contiene instrucciones para controlar los canales de calcio, unos poros de la célula fundamentales para la comunicación celular. El gen CACNA1C en humanos también contiene otra región (en el exón 8) que controla los canales de calcio, pero que no se ve afectada en el síndrome de Timothy tipo 1. Los ASOs probados en este estudio disminuyeron el uso del exón 8A mutado y aumentaron la dependencia del exón 8 no afectado, restaurando el funcionamiento normal de los canales de calcio.

Artículo científico: Chen, X., Birey, F., Li, MY. et al. Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome. Nature628, 818–825 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07310-6

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