Amparo Tolosa, Genotipia
La utilización de oligonucleótidos antisentido dirigidos a regular el procesado alternativo del ARN mensajero del gen de la laminina A muestra resultados prometedores como potencial terapia para la progeria o síndrome de Hutchinoson-Gilford.
Dos estudios publicados en Nature Medicine, muestran que oligonucleótidos antisentido específicos consiguen reducir los niveles de progerina, proteína mutante que causa la enfermedad, en células de pacientes y modelos en ratón.
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una enfermedad genética muy poco frecuente caracterizada por el envejecimiento acelerado desde la infancia y la muerte temprana de las personas afectadas. La enfermedad está causada por mutaciones en el gen LMNA, la mayoría de ellas de novo, no presentes previamente en la familia. Este gen codifica para dos proteínas esencialmente estructurales, la laminina A y la laminina C, que se obtienen por el procesado alternativo del gen.
En 9 de cada 10 casos, la mutación responsable del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una mutación que modifica el procesado del ARN mensajero del gen y lleva a que en lugar de la proteína laminina A se produzca una proteína truncada denominada progerina incapaz de llevar a cabo su función estructural. La progerina desestabiliza la membrana nuclear y lleva a diferentes cambios en la organización del material hereditario, lo que compromete la viabilidad de las células y lleva a diferentes defectos en los tejidos, como alteraciones en el crecimiento, displasia ósea o lesiones vasculares.
Dos recientes estudios dirigidos por el Instituto Nacional de Salud de EE. UU. en los que participan diversas Universidades y las empresas Sarepta Therapeutics y Ionis Pharmaceuticals, han abordado la reducción de la producción de progerina a través de la utilización de oligonucleótidos antisentido que se unan al ARN mensajero del gen LMNA y alteren el procesado alternativo de las copias del gen con la mutación para que se produzca laminina A funcional.
En uno de los trabajos Michael Erdos y colaboradores han analizado en detalle diferentes oligómeros que inhiban el sitio de procesado alternativo introducido por la mutación más frecuente en los pacientes con la enfermedad. Los investigadores presentan al oligómero SRP-2001, como molécula prometedora para el tratamiento de la enfermedad. SRP-2001 ha conseguido reducir los niveles de progerina en cultivos de fibroblastos derivados de pacientes y rescata la producción de otras lamininas, importantes para formación de la cubierta nuclear de la célula. Además, en un modelo in vivo en ratón, los investigadores observaron una mejora en la patología vascular de los animales tras el tratamiento con SRP-2001, así como un incremento medio en la longevidad de los animales de un 61.6%.
Los investigadores concluyen que “el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford con SRP-2001 puede ser una alternativa o una adición efectiva a las terapias farmacológicas que funcionan a nivel de proteínas”. Pese a que la aproximación genética no mejora por completo los síntomas de la enfermedad en el modelo animal, el equipo destaca que sí mejora los resultados preclínicos observados en las terapias farmacológicas actuales.
En el segundo trabajo Madaiah Puttaraju y colaboradores utilizan una aproximación similar. Los investigadores han explorado como influye la secuencia, estructura y mecanismos de acción de 198 oligonucleótidos antisentido dirigidos al gen LMNA mutado en la inhibición de producción de progerina. En este caso el equipo encontró que los oligonucleótidos más efectivos eran los que actuaban en el extremo del exón 12. Este resultado es inesperado ya que no afecta al sitio de procesado alternativo alterado por la mutación. Los investigadores plantean que esto puede ser debido a la conformación tridimensional del ARN, que limita la unión de moléculas complementarias a la zona donde está la mutación.
Al administrar el tratamiento a un modelo en ratón los investigadores detectaron una reducción en los niveles de ARN mensajero de progerina, aunque la disminución a nivel de proteína resultó diferente en función el tejido. El equipo plantea que podría haber niveles diferentes de reemplazo de la progerina en función del tejido. Además, al igual que en el estudio de Erdos y colaboradores se observó un aumento en la vida de los animales, un 33% en este caso. No obstante, no se detectaron mejorías en la patología vascular.
Los resultados de ambos trabajos apuntan a que los oligonucleótidos antisentido representan una oportunidad terapéutica muy prometedora para el tratamiento del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Esta aproximación ya se está utilizando para otras enfermedades humanas como la distrofia muscular de Duchenne o la atrofia muscular espinal, lo que podría allanar el camino hacia los ensayos clínicos con pacientes.
Las diferencias entre ambos trabajos refuerzan la importancia de ajustar aspectos como la dosis, el sistema de administración o la secuencia diana a la que están dirigidos los oligonucleótidos antisentido. Estudios futuros deberán abordar estas cuestiones antes de iniciar cualquier ensayo clínico en pacientes.
Referencias:
Erdos, M.R., Cabral, W.A., Tavarez, U.L. et al. A targeted antisense therapeutic approach for Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nat Med . 2021, 27, 536–545 https://doi.org/10.1038/s41591-021-01274-0
Puttaraju, M., Jackson, M., Klein, S. et al. Systematic screening identifies therapeutic antisense oligonucleotides for Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nat Med. 2021, 27, 526–535. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01262-4
Revêchon, G., Whisenant, D. & Eriksson, M. Splice-inhibition therapy targets progeria. Nat Med. 2021, 27, 377–379. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01267-z
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