Tercer caso de curación del VIH después de un trasplante de células madre
Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio científico confirma la curación de un paciente infectado por VIH que recibió un trasplante de células madre para tratar una leucemia e interrumpió, de forma supervisada, su tratamiento contra el VIH.

El consorcio IciStem, coordinado por el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, ha presentado el tercer caso de curación de la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en el mundo. Se trata del conocido como “paciente de Düsseldorf”, al que se le retiró, de forma supervisada, el tratamiento antirretroviral contra el VIH tras haberse sometido a un trasplante de células madre para tratar una leucemia. En un trabajo publicado en Nature Medicine, los investigadores destacan la ausencia de partículas virales y de respuesta inmunológica frente al virus en el paciente, al que consideran curado de la infección.

Tres casos de éxito

Con el paciente de Düsseldorf ya son tres las personas que han experimentado la remisión del VIH tras un trasplante de células madre. En los tres casos como tratamiento para un cáncer los pacientes recibieron un trasplante de células madre cuyos donantes tenían una característica genética clave para actuar frente a la infección de VIH: una mutación en el gen CCR5, CCR5Δ32, que compromete la entrada del virus a las células. Así, a los requerimientos de compatibilidad sanguínea de los donantes para evitar el rechazo al trasplante se sumaba la presencia de esta mutación, presente en aproximadamente un 1% de la población de origen europeo.

La primera vez que se utilizó este tipo de terapia fue en 2007, cuando Timothy Ray Brown, conocido inicialmente como Paciente de Berlín, que había sido diagnosticado como infectado por VIH en 1995, recibió un trasplante de médula como tratamiento para una leucemia mieloide aguda. Entre los 80 donantes candidatos, los investigadores habían seleccionado uno portador de una mutación inactivadora del gen CCR5. La idea era que, puesto que el virus necesita la proteína de membrana codificada por CCR5 para entrar en las células y establecer una infección, al resetear el sistema inmunitario del paciente con el trasplante de células madre e introducir células sin CCR5 activo, el VIH no podría infectar sus células diana. Brown, que necesitó un segundo trasplante en 2009, experimentó una remisión de la infección del VIH que se mantuvo hasta 2020, cuando falleció a causa de una leucemia.

En 2019 se hizo público otro caso, el del Paciente de Londres, Adam Castillejo, donde la misma estrategia, en este caso para tratar un linfoma, también había derivado en la desaparición del virus en el paciente.

El Paciente de Düsseldorf, cuya identidad se desconoce de momento, fue diagnosticado de una infección por VIH en 2008, momento en el que inició el tratamiento con antirretrovirales. En 2012 fue diagnosticado con una leucemia mieloide aguda, por la que se sometió a un trasplante de médula. Nuevamente, se buscó un donante compatible que fuera portador de la mutación de CCR5 en homocigosis. Cinco años después, cuando el paciente se estabilizó y ante los datos que indicaban una posible remisión de la infección, el equipo investigador inició la retirada, bajo supervisión, del tratamiento antirretroviral contra el VIH. En la actualidad, con 53 años, el paciente muestra un buen estado de salud y los análisis indican que se ha curado de la infección.

El avance de las tecnologías permite obtener información más detallada de la curación

La novedad en este tercer paciente implica a las tecnologías más avanzadas de detección del reservorio y al estudio inmunológico, de mayor profundidad, de la respuesta frente al virus, ha señalado José Alcamí, virólogo y director de la Unidad de Inmunopatología del SIDA en el Instituto de Salud Carlos III, a Science Media Center. En el estudio, los investigadores analizaron periódicamente la sangre y diferentes tejidos del paciente. En estos análisis detectaron trazas esporádicas de ADN viral, aunque no se pudo aislar el virus, lo que apunta a que las secuencias detectadas no pertenecen a virus latentes.

“Cuando dejó de tomar el tratamiento, le hicimos un seguimiento durante 44 meses y no detectamos ningún rastro de virus en la sangre ni en los tejidos del paciente”, ha señalado María Salgado, investigadora IGTP en IrsiCaixa y una de las autoras del estudio. “Tampoco hemos visto ninguna respuesta inmunitaria característica de un rebrote viral. Sus defensas no están activadas contra el VIH porque no tienen que defenderse contra el virus”

Otro aspecto destacado del estudio para Alcamí es que se detectara respuesta celular frente al VIH tras el trasplante. ”Esto indica que después del trasplante y a pesar de que el paciente estaba con tratamiento antirretroviral, el VIH persistió hasta el nivel de dar una respuesta inmunológica que ha ido disminuyendo con el tiempo. Este dato es muy interesante porque apunta a que el elemento clave para la curación es que las células del donante sean resistentes a la infección por el defecto en el gen CCR5. Aunque el VIH persista un tiempo y replique a pesar del tratamiento antirretroviral, el hecho de que no pueda infectar nuevas células le lleva a la extinción” ha señalado el virólogo.

Una cuestión que queda por determinar es cómo puede influir la carga viral en el momento del trasplante sobre la remisión de la infección. Hasta el momento se sabe que el Paciente de Düsseldorf tenía una carga baja debido al control establecido con el tratamiento con antirretrovirales. El equipo que realizó el trasplante del Paciente de Düsseldorf, dirigido por Björn-Erik Jensen de la Universidad de Düsseldorf, ha utilizado la misma aproximación de trasplante con células madre con mutaciones en CCR5 en otros pacientes con infección de VIH y cáncer y, aunque todavía es pronto para conocer si ha habido remisión, se  espera poder obtener más información sobre el impacto de la carga viral.

Una inyección de motivación para la investigación, aunque el tratamiento no sea aplicable a todos los infectados

Desde hace décadas la terapia con antirretrovirales ha supuesto uno de los avances más importantes para el tratamiento de la infección por VIH. Sin embargo, no es una cura definitiva, ya que está dirigida a controlar la replicación del virus y no actúa sobre las copias latentes del virus.

Los resultados del trabajo son muy buenas noticias. Implican que la infección de VIH, que en la mayoría de los casos no tiene cura, puede curarse y confirman a CCR5 como una diana terapéutica de gran interés. No obstante, las implicaciones para la práctica diaria son muy limitadas.

La estrategia terapéutica utilizada en los tres pacientes es muy agresiva y no es extrapolable al resto de la población. El trasplante de células madre sólo se aplica a personas que sufren una enfermedad hematológica y no tienen alternativa terapéutica. “No es ético realizar un trasplante de médula ósea si no está indicado por una enfermedad hematológica porque la mortalidad del procedimiento es muy elevada (>40 %)”, ha señalado Alcamí.

En el caso de las personas con VIH, la alternativa actual es el tratamiento con antirretrovirales. Además, existen varias aproximaciones en investigación. Por ejemplo, recientemente, se ha utilizado la técnica CRISPR para identificar nuevas dianas terapéuticas para eliminar la infección latente del VIH. También hay una vacuna de ARN mensajero en desarrollo, cuyos primeros resultados en modelos de ratón fueron prometedores. Además, una estrategia que de momento ha mostrado buenos resultados en modelos en ratón, consiste en modificar genéticamente las células B para que produzcan anticuerpos capaces de neutralizar al virus.

Otra posibilidad sería el desarrollo de una terapia génica que eliminase o inactivase el gen CCR5 en los pacientes. No obstante, esta aproximación todavía está lejos de poder convertirse en una realidad para los pacientes.

Por último, otra vía de investigación de gran interés es el estudio de los llamados “controladores de élite”, personas donde la infección se mantiene latente (de forma temporal ya que no es una característica permanente) sin terapia.

Artículo científico: Jensen, BE.O., Knops, E., Cords, L. et al. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med. 2023. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02213-x

Fuentes:

Reacciones al seguimiento de un tercer paciente curado de VIH después de un trasplante de células madre para tratar una leucemia. https://sciencemediacentre.es/reacciones-al-seguimiento-de-un-tercer-paciente-curado-de-vih-despues-de-un-trasplante-de-celulas

Tercer caso en el mundo de curación del VIH después de un trasplante de células madre. https://bit.ly/3XT66TJ

Reardon S. Third patient free of HIV after receiving virus-resistant cells. Nature. 2023. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00479-2

Hütter G, et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-8. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0802905

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