Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign ha diseñado un fármaco capaz de inducir la necrosis en cánceres de mama positivos para el receptor de estrógenos alfa y sus metástasis. La eficacia del fármaco ha sido probada en modelos animales y celulares.

El cáncer de mama es una enfermedad genética que afecta al crecimiento y división de las células de las glándulas mamarias. Existen diferentes tipos de cáncer de mama, dependiendo de las células a las que afecte y otras características moleculares. Uno de estos tipos de tumores, el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos alfa es el más frecuente de cáncer de mama y, en su forma metastásica, es incurable.

Un estudio publicado en la revista Science Translational Medicine el pasado mes de julio ha encontrado un compuesto de pequeño tamaño capaz de inducir necrosis en las células tumorales del cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos alfa incluso en su forma metastásica. El compuesto, ErSO, ha demostrado su eficacia en modelos animales murinos con xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de mama y en modelos celulares humanos.

ErSO, un fármaco dirigido a una vía celular activa en ciertos tipos de cáncer

En el estudio, los autores evaluaron la eficacia de ErSO, una molécula de pequeño tamaño capaz de unirse al receptor de estrógenos alfa, una proteína muy abundante en las células tumorales de ciertos tipos de cáncer de mama. La unión de ErSO al receptor de estrógenos alfa aumenta la actividad de una vía celular conocida como “Respuesta Anticipada a las Proteínas Desplegadas” (a-UPR, por sus siglas en inglés).

La vía celular a-UPR es un mecanismo molecular descrito por el equipo del Dr. David Shapiro, investigador del Centro de Cáncer de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, en el año 2014. Tal y como explica Shapiro, director del estudio, “la vía de Respuesta Anticipada a las Proteínas Desplegadas ya está activada, aunque funcionando a niveles bajos en muchas células de cáncer de mama”. “Como esta vía ya se encuentra activada en las células cancerosas, es fácil sobreactivarla para que las células del cáncer de mama pasen al modo letal”, añade Darjan Duraki, estudiante de posgrado en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign y uno de los autores del estudio.

El equipo de Shapiro ya había comenzado a desarrollar en 2014 un primer compuesto para sobreactivar la vía a-UPR y eliminar selectivamente las células del cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos alfa. Sin embargo, este compuesto fue descartado como tratamiento para el cáncer de mama, debido a su baja eficacia y a los efectos secundarios que causaba.

Un potencial tratamiento para el 75% de los cánceres de mama y sus metástasis

En el estudio, los investigadores analizaron la efectividad de ErSO en modelos celulares de cáncer de mama positivos para el receptor de estrógenos alfa, uno de los cánceres de mama más frecuentes (corresponden a un total del 75% de todos los cánceres de mama). Los autores observaron que el tratamiento con ErSO induce la muerte celular en las células cancerosas en este tipo de cánceres. El compuesto, tal y como indican los autores, fue efectivo también en cultivos celulares de metástasis de hueso, hígado y pulmón derivadas de cánceres de mama positivos para el receptor de estrógenos alfa.

En una segunda aproximación, el equipo de Shapiro comprobó la eficacia de ErSO en modelos animales murinos con xenoinjertos de pacientes con tumores de mama avanzados. Tras el tratamiento con ErSO, los autores observaron una reducción significativa de las células cancerosas de los xenoinjertos y de sus metástasis. Estos resultados, en ciertos casos, se dieron una semana después del comienzo del tratamiento. “Sus efectos sobre los cánceres de mama en ratones son grandes y espectaculares”, explica el Dr. Shapiro,” muchos de estos cánceres de mama se redujeron en más de un 99% en solo tres días”,

Otro de los aspectos más singulares de ErSO es que no afecta a las células sanas. “La a-UPR depende de los receptores de estrógenos”, indica el Dr. Paul Hergenrother, profesor del Departamento de Química de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign y autor del estudio, “No afecta a las células que carecen del receptor de estrógeno y no afecta a las células sanas, tengan o no un receptor de estrógeno”, explica Hergenrother. “Sin embargo, es súper potente contra las células cancerosas con receptores de estrógeno”, añade.

En el trabajo, los investigadores también administraron ErSO en diferentes especies (ratones, ratas y perros), para analizar sus posibles efectos negativos en casos de administración de dosis mayores de las necesarias. Los resultados indicaron que, en las tres especies, el compuesto era bien tolerado incluso en dosis muy superiores a las necesarias. Además, los autores analizaron los posibles efectos de ErSO sobre el desarrollo reproductivo en modelos animales murinos. El equipo observó que la exposición vía oral o intraperitoneal al compuesto no altera el desarrollo reproductivo en ratones.

El futuro de ErSO como tratamiento antitumoral

Aunque este nuevo estudio demuestra la eficacia de ErSO como fármaco contra el cáncer en modelos celulares humanos y en modelos animales, todavía es necesario realizar nuevas investigaciones para poder determinar si es seguro utilizarlo como tratamiento en humanos. La farmacéutica Bayer AG ya ha concedido la licencia del nuevo fármaco y su objetivo es estudiar su potencial farmacológico en ensayos clínicos en humanos.

Tras este primer trabajo, el siguiente paso de los investigadores es determinar si ErSO puede funcionar como tratamiento en otros tipos de cáncer. “La cantidad de receptores de estrógeno necesaria para que el ErSO se dirija a un cáncer de mama es muy baja, por lo que el ErSO podría funcionar también contra algunos cánceres de mama no considerados tradicionalmente como positivos al RE”, indica el Mathew Boudreau, estudiante en el Departamento de Química de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign y autor del estudio.

Referencia: Boudreau MW, et al. A small-molecule activator of the unfolded protein response eradicates human breast tumors in mice. Sci Transl Med. 2021 Jul 21;13(603):eabf1383. doi: 10.1126/scitranslmed.abf1383

Fuente: New approach eradicates breast cancer in mice. Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. https://news.illinois.edu/view/6367/339688859#image-2

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