Medicina de precisión en cáncer de pulmón con mutaciones en gen  EGFR
Instituto Weizmann de Ciencias

Investigadores del Instituto Weizmann identifican un biomarcador que podría permitir a un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón beneficiarse de un tratamiento sin recaídas.

Las personas no fumadoras que desarrollan cáncer de pulmón pueden ser tratadas eficazmente con nuevos fármacos, pero sus tumores se niegan a rendirse sin luchar. Los fármacos dejan de funcionar a largo plazo porque los tumores adquieren mutaciones secundarias que les permiten eludir el efecto terapéutico de los medicamentos.

Una investigación publicada en la revista Cell Reports Medicine y realizada por investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias proporciona resultados que podrían llevar a un tratamiento sin recaídas para un subgrupo considerable de pacientes con cáncer de pulmón. En un estudio realizado en ratones, los científicos han identificado un biomarcador que podría ayudar a los médicos a seleccionar a los pacientes con cáncer de pulmón que pueden ser tratados con un único fármaco basado en anticuerpos, el cual posiblemente derive en una remisión completa, sin recaída del cáncer.

“Hemos hallado un biomarcador potencial que podría cambiar la forma en que se trata a los pacientes con cáncer de pulmón en todo el mundo”, afirma el profesor Yosef Yarden, del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa de Weizmann, director del estudio. “De forma similar a cómo la presencia de mutaciones en genes BRCA predice cómo responderán los pacientes con cáncer de mama y ovario a los fármacos, el nuevo biomarcador podría hacer posible emparejar a algunos pacientes con cáncer de pulmón con la medicación específica con más probabilidades de ayudarles.”

Centrarse en las mutaciones que importan

La mayoría de los cánceres de pulmón se deben al tabaquismo, pero la segunda mayor fracción de casos afecta a no fumadores y se caracteriza por mutaciones en un gen llamado EGFR. El estudio comenzó cuando la Dra. Ilaria Marrocco, entonces investigadora postdoctoral en el laboratorio de Yarden, revisó la bibliografía de ensayos clínicos y se dio cuenta de que todos los pacientes con cáncer de pulmón EGFR-positivo recibían el mismo tratamiento multimedicamentoso, independientemente de cuál de las 30 mutaciones conocidas del EGFR se encontrara en sus tumores. Eventualmente, estos pacientes acababan desarrollando una resistencia a los fármacos que provocaba la recaída del cáncer. Marrocco se preguntó si, clasificando los tumores de pulmón en función de las mutaciones específicas del gen EGFR, sería posible crear un protocolo farmacológico más personalizado y lograr mejores resultados.

“La observación del Dr. Marrocco nos inspiró para buscar un biomarcador que predijera qué pacientes responderían bien a la terapia, según las mutaciones específicas que portaran”, señala Yarden. Los científicos decidieron centrarse en una de las dos variantes genéticas más comunes asociadas al gen EGFR en el cáncer de pulmón: la mutación L858R, en la que un solo aminoácido, de entre varios cientos, se sustituye por otro, en la posición 858 de la proteína EGFR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón cuyos tumores se caracterizan por mutaciones en el gen EGFR.

Los científicos eligieron estudiar el cambio L858R porque, a diferencia de otras mutaciones que afectan a EGFR, tiene un impacto único en su función. “A diferencia de las demás mutaciones, esta mutación requiere que los receptores se emparejen en la membrana de la célula cancerosa, tras lo cual se envían al núcleo señales que ordenan a la célula iniciar la replicación”, explica Yarden. “Utilizando un modelo de ratón de cáncer de pulmón con la mutación L858R, descubrimos que, si no se produce este emparejamiento, es como un cortocircuito: la señal para iniciar la replicación celular no puede enviarse al núcleo y el tumor no crece”.

A continuación, los investigadores bloquearon la unión tratando a los ratones con un fármaco anticuerpo llamado cetuximab, conocido por su nombre comercial Erbitux, desarrollado a partir de las investigaciones de Yarden y el difunto profesor Michael Sela. Erbitux ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de colon y de cabeza y cuello.

“Tras el tratamiento con Erbitux, los tumores de pulmón de los ratones se redujeron y no volvieron a aparecer, ni siquiera después de mucho tiempo”, afirma Yarden. “Estos resultados indican que, para el gran número de pacientes humanos con cáncer de pulmón que presentan la mutación L858R, un único fármaco podría ofrecer una vía hacia la recuperación total, sin el devastador fenómeno de la recaída del cáncer”.

El nuevo estudio también explica por qué los intentos anteriores de tratar con Erbitux el cáncer de pulmón con mutaciones en EGFR habían fracasado o, en el mejor de los casos, habían producido resultados contradictorios. “Desde que se aprobaron los nuevos inhibidores del EGFR como fármacos contra el cáncer de pulmón hace casi 10 años, todos los pacientes reciben estos medicamentos anti-EGFR, independientemente de la identidad y el número de sus mutaciones en EGFR. Son muy eficaces durante un tiempo, pero permiten la aparición de mutaciones secundarias que aceleran la recaída del cáncer”, explica Yarden. “En el momento en que se administra Erbitux, suele ser ineficaz porque sólo puede actuar contra determinadas mutaciones en EGFR. Nuestro estudio demuestra la importancia de preseleccionar desde el principio a los pacientes con cáncer de pulmón que pueden ser tratados eficazmente con Erbitux, en función de su perfil de mutaciones.”

Los científicos afirman que el siguiente paso sería poner en marcha un ensayo clínico para establecer la eficacia de este tratamiento en pacientes humanos con cáncer de pulmón, algo que se verá facilitado por el hecho de que Erbitux ya ha sido aprobado para tratar otros tipos de cáncer. Mientras tanto, Yarden y Marrocco están entusiasmados con la posibilidad de que su investigación acabe repercutiendo en la práctica clínica. “El biomarcador L858R podría ayudar a salvar vidas al ofrecer a los médicos una forma de proporcionar un tratamiento farmacológico personalizado a los pacientes con cáncer de pulmón portadores de la mutación pertinente”, señala Marrocco.

Artículo científico: Marrocco I, et al. L858R emerges as a potential biomarker predicting response of lung cancer models to anti-EGFR antibodies: Comparison of osimertinib vs. cetuximab. Cell Rep Med. 2023 Aug 3:101142. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101142

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