La inhibición de PTEN en glioblastomas aumenta su sensibilidad a la radiación

 

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Investigadores de la Universidad de California San diego han descubierto un mecanismo de resistencia al tratamiento para el glioblastoma: una modificación en la proteína PTEN favorece la reparación del ADN de las células tumorales y su supervivencia frente a las terapias basadas en la inducción de daños en el ADN como la radioterapia o quimioterapia.

 

células glioblastoma
Imagen: Células de glioblastoma en cultivo. Los núcleos han sido teñidos en azul con DAPI y en rojo se muestra el proceso de endocitosis en estas células. Imagen de Alex Gray, CC BY 4.0 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

 

El glioblastoma es un tumor agresivo extremadamente difícil de tratar. En los últimos años el desarrollo de estrategias terapéuticas como la radioterapia o la quimioterapia, ha hecho que se conviertan en tratamientos estándar para el glioblastoma y su combinación con la cirugía ha conseguido prolongar la esperanza de vida de los pacientes. Sin embargo, su efectividad es limitada, debido en gran medida a la aparición de resistencia al tratamiento, lo que lleva a que el glioblastoma siga siendo el cáncer cerebral más letal.

Como otros tipos de cáncer, el glioblastoma está asociado a la aparición de alteraciones genéticas que favorecen el crecimiento descontrolado de las células tumorales. En este caso, el gen que se presenta mutado de forma más frecuente es PTEN, que codifica para una proteína supresora de tumores que participa en la regulación de la división y crecimiento celular y el mantenimiento de la estabilidad del genoma, entre otras funciones.

En un estudio previo los investigadores habían detectado una modificación frecuente de la proteína PTEN en las muestras de aquellos pacientes con glioblastoma tratados con un agente quimioterapéutico y con radioterapia que mostraban menor supervivencia.

La alteración de la función de PTEN se ha relacionado tanto con la resistencia a inhibidores de kinasas como a la resistencia a agentes terapéuticos dirigidos a hacer que las células tumorales sean sensibles y vulnerables a la presencia de daños en el ADN. Si bien en el primer caso se han descrito algunos de los mecanismos que pueden estar actuando, en el caso de los segundos, y especialmente en el caso de la radioterapia hasta el momento se desconocía qué estrategia utilizaban las células tumorales para sobrevivir a un tratamiento que les provoca más daños en el ADN de los que deberían ser capaces de soportar.

tratamiento glioblastoma
La modificación de PTEN induce la reparación del ADN y favorece la supervivencia de las células tumorales. Imagen: Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine.

Dado el papel de PTEN en el mantenimiento del genoma, el equipo se planteó si la modificación identificada, consistente en la fosforilación del residuo de tirosina en posición 240 de la proteína, podría influir de alguna manera en capacidad de las células tumorales para reparar su ADN, y por tanto favorecer la resistencia a la radioterapia.

En su más reciente trabajo el equipo ha evaluado si la modificación postraduccional de la proteína PTEN, consistente en una fosforilación en un residuo de tirosina de la proteína, podría favorecer la resistencia a la radioterapia.

A partir del análisis de muestras de pacientes y análisis funcional en células los investigadores han demostrado que la fosforilación de PTEN en la tirosina en posición 240 de la proteína promueve la reparación del ADN y la supervivencia de las células tumorales.

El equipo describe un mecanismo de resistencia en el que cuando las células tumorales son  expuestas a radioterapia, la proteína FGFR induce la fosforilación de PTEN. Una vez modificada, PTEN interacciona con otras proteínas y se une a la cromatina, donde facilita la acción de RAD51, proteína que finalmente activa la reparación del ADN, proceso que en último término favorece la supervivencia de las células tumorales y la progresión del cáncer.

En este contexto, los investigadores se plantearon que la inhibición de la fosforilación de PTEN podría constituir una terapia prometedora para evitar la resistencia del tumor a la radioterapia. Para comprobar la hipótesis el equipo utilizó dos modelos preclínicos de glioblastoma en ratón, en los que detectaron que bloquear la producción de proteína PTEN fosforilada mediante inhibidores de FGFR aumentaba la sensibilidad de los animales a la radioterapia y su supervivencia.

Los resultados del trabajo tienen relevancia en varios aspectos. En primer lugar ofrecen una explicación a la aparición de resistencia a la radioterapia y proporcionan una diana terapéutica con gran potencial para hacerle frente. En segundo lugar, plantean la evaluación de la fosforilación de PTEN para predecir la respuesta a la radioterapia. Los investigadores destacan en las conclusiones del trabajo que conocer el estado genético de PTEN, es decir, si hay deleciones o mutaciones inactivadoras que afecten a su función o las modificaciones postraduccionales como la descrita en el estudio, podría ayudar a determinar qué tratamiento será más efectivo para los pacientes con glioblastoma.

Dados los prometedores resultados y la necesidad de soluciones terapéuticas a la resistencia a los tratamientos disponibles para el glioblastoma en la actualidad, serán necesarios ensayos clínicos para evaluar su efectividad en pacientes así como otros estudios para investigar si otros tipos de tumores utilizan el mismo mecanismo de resistencia.

“Estos resultados son nuevos y proporcionan una base para avanzar con un ensayo clínico con el que esperamos expandir nuestros descubrimientos a otros tipos de cáncer que utilizan este mecanismo para evadir la terapia”, señala Frank B Furnari, profesor en la Universidad de California San Diego y director del trabajo”.

Investigación original: Ma J, et al. Inhibition of Nuclear PTEN Tyrosine Phosphorylation Enhances Glioma Radiation Sensitivity through Attenuated DNA Repair. Cancer Cell. 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.01.020

Fuente: By Blocking Protein, Researchers Keep Brain Tumors from Repairing Themselves. https://health.ucsd.edu/news/releases/Pages/2019-02-28-by-blocking-protein-researchers-keep-brain-tumors-from-repairing-themselves.aspx

 

 

 

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