Investigadores del IRB Barcelona desarrollan una nueva herramienta computacional que rastrea cómo cambia la presión evolutiva sobre los genes durante el desarrollo del cáncer y tras la quimioterapia. El estudio, que ha analizado más de 8.500 genomas completos de tumores, identifica 11 genes asociados a la resistencia a fármacos anticancerígenos específicos.
Igual que las especies evolucionan con el tiempo, nuestras células acumulan cambios genéticos a lo largo de la vida. La mayoría son inofensivos, pero algunos —las llamadas mutaciones “driver”— otorgan ventajas competitivas que pueden desencadenar un cáncer. Cuando se aplica la quimioterapia, se añade una nueva presión evolutiva que favorece nuevas mutaciones capaces de esquivar el tratamiento.
Un equipo del IRB Barcelona ha desarrollado DiffInvex, un marco computacional que permite estudiar cómo cambian las presiones evolutivas sobre los genes a medida que las células sanas se transforman en células tumorales y cómo estas evolucionan tras la exposición a la quimioterapia. Aplicada a más de 11.000 genomas humanos de tejidos sanos y cancerosos de unas 30 localizaciones diferentes, la herramienta ha permitido identificar rutas mutacionales que los tumores utilizan para escapar del tratamiento y los genes implicados en este proceso. Los resultados se publican hoy en la revista Nature Communications.
Aunque la quimioterapia sigue siendo uno de los pilares del tratamiento del cáncer, muchos tumores acaban reapareciendo. Identificar qué mutaciones permiten sobrevivir al tratamiento ha sido tradicionalmente una tarea muy compleja, ya que la propia quimioterapia provoca daños en el ADN, y los pacientes suelen recibir varios fármacos a la vez. “Necesitábamos una forma de separar el ruido de fondo y observar la evolución en tiempo real”, explica el Dr. Fran Supek, líder del estudio, jefe de grupo en el IRB Barcelona y profesor en el Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) de la Universidad de Copenhague.
Un enfoque basado en datos y en el análisis de genomas completos
DiffInvex estima de forma empírica una tasa de mutación “neutra” en regiones codificantes importantes de los genes, comparándola con la de regiones no codificantes cercanas (como los intrones o zonas intergénicas). Este enfoque elimina la necesidad de hacer suposiciones previas y permite evaluar con mayor precisión cómo influyen distintos factores en la aparición de mutaciones durante el desarrollo tumoral y tras la quimioterapia.
Con el análisis de más de 11.000 genomas humanos, DiffInvex ha identificado 11 genes cuyas mutaciones se ven favorecidas tras la exposición a ciertos tratamientos, incluyendo genes ampliamente conocidos como PIK3CA, SMAD4 y STK11. Estos resultados indican que la resistencia a los fármacos anticancerígenos suele deberse a la aparición de nuevas mutaciones en genes ya implicados en el cáncer, y no tanto a la aparición de mutaciones específicas contra un fármaco concreto.
El estudio también ha comparado 1.722 genomas de tejidos sanos con sus equivalentes tumorales, y ha revelado que algunas mutaciones —como las del gen ARID1A, tradicionalmente considerado un supresor tumoral— aparecen con frecuencia durante el envejecimiento normal. Este hallazgo sugiere que algunas mutaciones consideradas propias del cáncer podrían ser en realidad marcas evolutivas previas a la enfermedad.
“El cáncer no construye escudos a medida para defenderse de cada fármaco, sino que refuerza su sistema central para que (casi) cualquier golpe le duela menos”, resume el Dr. Supek.
Genes que promueven resistencia a quimioterapia en tumores: hacia una oncología de precisión
La identificación de rutas de resistencia “generalistas” abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas combinadas. Por ejemplo, se podría combinar la quimioterapia convencional con inhibidores de PIK3CA o STK11 para retrasar o incluso evitar la recaída. Además, reconocer que algunas mutaciones driver, como las de ARID1A, pueden aparecer antes del cáncer podría ayudar a mejorar los paneles de detección precoz y reducir falsos positivos que generen alarma innecesaria.
“Al separar los efectos del tratamiento del ruido de fondo, DiffInvex podría llegar a predecir por dónde evolucionará la resistencia de un tumor concreto y adelantarse a ella”, concluye el Dr. Ahmed Khalil, primer autor del estudio y antiguo investigador postdoctoral en el IRB Barcelona, actualmente científico de datos en la empresa biotecnológica IMIDomics, también ubicada en el Parque Científico de Barcelona.
Este estudio ha contado con el apoyo de la Unión Europea a través del programa Horizonte 2020 (proyecto DECIDER), del Consejo Europeo de Investigación (ERC) dentro del programa Starting Grant, del Ministerio de Ciencia e Innovación mediante el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación (anteriormente Plan Nacional), y de la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA).
Artículo científico:
Khalil A, Supek F. DiffInvex identifies evolutionary shifts in driver gene repertoires during tumorigenesis and chemotherapy. Nat Commun. 2025 May 13;16(1):4209. doi: 10.1038/s41467-025-59397-8. 10.1038/s41467-025-59397-8
