Amparo Tolosa, Genotipia

Un estudio internacional dirigido por investigadores del IRB Barcelona y la empresa Merus NV ha identificado un anticuerpo que bloquea la metástasis y suprime el crecimiento tumoral de diversos cánceres epiteliales en modelos preclínicos.  

La identificación del anticuerpo MCLA-158, cuyo nombre comercial es Petosemtamab, ofrece una vía de tratamiento muy prometedora para actuar frente a las células madre del cáncer, que son responsables en gran medida del crecimiento y expansión de los tumores. Los resultados se publican en Nature Cancer.

“Es una enorme satisfacción ver que nuestros descubrimientos están ayudando a los pacientes. Empezamos a investigar las células madre del cáncer hace 15 años. El camino para llegar hasta aquí ha sido apasionante, pero también muy complejo, y ha requerido una gran inversión de recursos, así como el esfuerzo de muchísimos investigadores. Este estudio y la colaboración con Merus N. V.  ilustra el leitmotiv del IRB Barcelona: La medicina del futuro empieza aquí”, ha manifestado el Dr. Eduard Batlle, director del laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona, investigador ICREA y jefe de grupo en el CIBER de Cáncer (CIBERONC).

MCLA-158 es un anticuerpo biespecífico dirigido a dos proteínas presentes en la superficie de las células madre tumorales: EGFR y LGR5. EGFR tiene un papel importante en la proliferación de las células tumorales y LGR5 es una molécula presente en las células madre del cáncer, con niveles elevados en el caso de tumores de colon (aunque también se encuentra en células madre normales).

Para identificar un anticuerpo con las características de MCLA-158 los investigadores recurrieron a una estrategia novedosa: generar decenas de anticuerpos dirigidos a rutas alteradas en las células tumorales y probar su eficacia en organoides tumorales derivados de pacientes. De esta forma podrían seleccionar el anticuerpo con propiedades antitumorales efectivas frente a múltiples pacientes, con sus características genéticas variadas. El anticuerpo que mayor acción antitumoral manifestó, reduciendo la tasa de crecimiento en un 52% de los modelos en organoides, contenía una parte dirigida a EGFR y otra dirigida a LGR5 y fue denominado MCLA-158.

A partir de estudios funcionales los investigadores han observado que la acción biespecífica de MCLA-158 resulta especialmente efectiva frente a las células madre del cáncer en tumores de cáncer de colon. La parte del anticuerpo dirigida a LGR5 reconoce las células madre del cáncer y contribuye a la acción de la parte dirigida a EGFR, favoreciendo la internalización del receptor EGFR, paso previo para su degradación.

Los resultados preliminares de la acción antitumoral de MCLA-158 son positivos.  El anticuerpo muestra propiedades terapéuticas en modelos preclínicos frente a diferentes tipos de cáncer con una toxicidad mínima para las células normales. Entre estos cánceres se encuentra el carcinoma de esofago, el carcinoma gástrico y el cáncer colorrectal con mutaciones en KRAS, para el que las terapias con anticuerpos monoclonales dirigidos únicamente frente a EGFR tienen limitaciones. MCLA-158 inhibe la formación de metástasis o invasión del cáncer a otros tejidos, además de reducir la tasa de crecimiento en diferentes organoides tumorales de forma más eficiente que un anticuerpo monoclonal dirigido a EGFR.

A partir de los resultados obtenidos en los ensayos preclínicos los investigadores han iniciado un ensayo clínico en el que se evaluará su efectividad clínica en diferentes grupos de pacientes con tumores sólidos.

Referencia: Herpers, B., Eppink, B., James, M.I. et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nat Cancer 3, 418–436. 2022. DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-022-00359-0

Fuente: MCLA-158, el primer candidato a fármaco dirigido a células madre cancerosas de tumores sólidos. https://www.irbbarcelona.org/es/news/cientificas/mcla-158-el-primer-candidato-farmaco-dirigido-celulas-madre-cancerosas-de-tumores

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