Una prometedora diana para las células CAR-T ayuda al cáncer a engañar al sistema inmunitario
St. Jude Children’s Hospital
Científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han demostrado que GRP78 es una diana prometedora pero compleja para la inmunoterapia con células CAR-T contra tumores cerebrales y sólidos.
Los hallazgos del St. Jude Children’s Research Hospital acercan un paso más el campo de la inmunoterapia contra el cáncer al tratamiento de tumores cerebrales y sólidos. Los investigadores del St. Jude han validado una diana de inmunoterapia celular conocida como Proteína Regulada por Glucosa 78-kDa (GRP78) en experimentos de prueba de concepto.
El grupo también descubrió un mecanismo de resistencia por el que algunos tumores engañan a las células inmunitarias que eliminan el cáncer para que expresen GRP78, desactivando así las células inmunitarias o haciendo que también mueran. La investigación, que tiene implicaciones para el desarrollo de inmunoterapia para la amplia gama de tumores cerebrales y sólidos difíciles de tratar que expresan GRP78, se ha publicado en Cell Reports Medicine.
GRP78 es una diana prometedora para células CAR-T
La reprogramación de las células inmunitarias de un paciente para combatir el cáncer ha dado buenos resultados contra la leucemia, pero no contra los tumores cerebrales o sólidos. Estas células reprogramadas, denominadas células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), se dirigen a una proteína específica expresada en las células cancerosas, pero no en las sanas. Esta orientación permite a la inmunoterapia con células CAR-T destruir el tumor y dejar indemnes los tejidos sanos de forma selectiva.
Una dificultad que ha frenado el éxito de las células CAR-T en tumores cerebrales y sólidos es la dificultad de identificar una buena diana para estos cánceres.
«Hemos descubierto que GRP78 es una diana ideal para las células CAR-T», ha afirmado la coautora principal del estudio, la Dra. Giedre Krenciute, del Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. «Observamos una elevada expresión de GRP78 en multitud de tipos de tumores cerebrales y sólidos, como el glioblastoma adulto, el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), el osteosarcoma, el cáncer de mama triple negativo y el sarcoma de Ewing, pero nuestra eficacia terapéutica fue variable.»
Los investigadores crearon células CAR-T dirigidas contra GRP78 que eliminaron con éxito muchos tipos de cáncer en modelos celulares y de ratón, aunque con variaciones significativas. Los investigadores esperaban que unos niveles más altos de GRP78 (más proteína a la que dirigirse) facilitarían a las células CAR-T localizar y destruir el cáncer; sin embargo, no fue así. Los científicos no encontraron ninguna relación entre la cantidad de GRP78 y la capacidad de las células CAR-T para destruir el cáncer.
«Demostramos que el enfoque convencional de dirigir la expresión no significa una respuesta igual», dijo la coautora Paulina Velásquez, M.D., del Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. «GRP78 parece ser un objetivo especial que no reaccionó como esperábamos, lo que lo convierte en un candidato prometedor pero complicado».
Los tumores engañan a las células CAR-T
«Esperábamos que dos tumores diferentes con exactamente el mismo nivel de expresión del antígeno [GRP78] se vieran afectados por la terapia de células CAR-T de la misma manera, pero no es así», dijo el primer autor Jorge Ibanez, Ph.D., del Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. «En cambio, descubrimos que ciertos tipos de células tumorales alteraban la activación de las células T y la expresión de GRP78 en las células T».
Ibanez descubrió que los tipos de células tumorales resistentes alteraban las células CAR-T. Las células tumorales hacían que las células CAR-T dirigidas a GRP78 expresaran GRP78 en la superficie de las células T CAR. Cuanto más GRP78 había en las células T, menos activas se volvían, lo que reducía su actividad anticancerígena. Además, las células CAR-T que permanecieron activas atacaron y mataron a sus homólogas que expresaban GRP78 en su superficie.
Artículo científico: Ibanez J, et al. GRP78-CAR T cell effector function against solid and brain tumors is controlled by GRP78 expression on T cells. Cell Rep Med. 2023 Nov 21;4(11):101297. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101297
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