La reciente asociación entre un gen no codificante y la discapacidad intelectual podría favorecer el diagnóstico de miles de personas con este trastorno del neurodesarrollo. 

La discapacidad intelectual es un trastorno de aparición temprana, caracterizado por una disminución significativa en el funcionamiento intelectual y adaptativo de la persona afectada. Sus causas son diversas e incluyen tanto factores ambientales,como genéticos. 

Dentro de los factores genéticos que intervienen en la discapacidad intelectual existe una gran diversidad. Hasta el momento, los estudios genéticos han permitido identificar más de 1400 genes relacionados con esta condición. La casi totalidad de estos genes codifican para proteínas, por lo que para realizar diagnóstico genético es habitual realizar análisis de exomas, aproximación que considera únicamente la parte codificante del genoma. Sin embargo, en la mayoría de los casos, este análisis genético no identifica la causa genética del trastorno y los pacientes no reciben un diagnóstico genético preciso. 

Esta situación podría revertirse con los recientes resultados de un estudio genómico dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina del Mount Sinai Hospital, que ha identificado mutaciones en un gen no codificante relacionadas con la discapacidad intelectual. A partir de los datos los investigadores estiman que mutaciones en este gen podrían implicar a un número elevado de casos. Los resultados se han publicado en la revista Nature. 

Buscando las causas genéticas en el genoma no codificante

El equipo de investigadores se planteó que debía haber factores genéticos relacionados con la discapacidad intelectual no identificados todavía localizados en regiones no codificantes. 

Para probar esta hipótesis los investigadores realizaron un estudio de asociación en el que compararon los genomas de 77539 personas que habían participado en el proyecto 100000 Genomas. Esta muestra incluía 5529 personas con discapacidad intelectual y 46401 personas control no relacionadas. 

Tras analizar más de 40000 genes no codificantes el equipo detectó una fuerte asociación entre variantes genéticas en el gen RNU4-2 y el riesgo a tener discapacidad intelectual. Los investigadores detectaron variantes poco frecuentes en este gen en 47 personas. Pero además, al analizar en detalle la manifestación clínica de las personas con estas variantes, el equipo detectó un patrón claro: la mayoría compartían una serie de síntomas: discapacidad intelectual, microcefalia, corta estatura, hipotonía, convulsiones y retraso motor. Por otra parte, en los casos en los que se pudo analizar a los progenitores se determinó que las mutaciones eran de novo, lo que implicaba que no habían sido heredadas, sino que se habían producido durante la formación de los gametos o en etapas tempranas del desarrollo.

RNU4-2 es un gen que codifica para un ARN que forma parte de los espliceosomas, complejos formados por diferentes moléculas de ARN y proteínas que se encargan de procesar los ARNs mensajeros. Concretamente, los espliceosomas participan en la eliminación de los intrones para dar lugar a ARNs listos para ser traducidos en proteínas. 

Las variantes asociadas al síndrome con discapacidad intelectual se localizan en una región del ARN de RNU4-2 importante para su función, aunque de momento, los investigadores no han podido profundizar en el mecanismo exacto por el que las variantes podrían contribuir a los síntomas observados. 

Relevancia del estudio para el diagnóstico de la discapacidad intelectual

Los resultados del trabajo tienen relevancia en varios aspectos. Por una parte resaltan la importancia de considerar la variación genética más allá de los genes que codifican para proteínas a la hora de determinar los factores genéticos que intervienen en la discapacidad intelectual. Además, aporta información sobre el impacto de las alteraciones en la función de los espliceosomas en el desarrollo de trastornos neurológicos.

“Hoy en día, encontrar un único gen que alberga variantes genéticas responsables de decenas de miles de pacientes con una enfermedad rara es excepcionalmente inusual”, ha señalado Daniel Green, profesor de Genética y Ciencias Genómicas en la institución Icahn Mount Sinai. “Nuestro descubrimiento eludió a los investigadores durante años debido a diversos retos analíticos y de secuenciación.”

Por otra parte, el estudio ha permitido identificar un nuevo síndrome asociado a mutaciones en un gen concreto (en este caso un gen que codifica para un ARN funcional), lo que puede ampliar el rendimiento diagnóstico de los pacientes con discapacidad intelectual. Los investigadores estiman que el descubrimiento podría proporcionar diagnóstico a miles de familias.

“La mayoría de las personas con un trastorno del neurodesarrollo no reciben un diagnóstico molecular tras las pruebas genéticas”, ha destacado Ernest Turro, profesor de Genética y Ciencias Genómicas en la institución Icahn Mount Sinai, así como investigador senior del proyecto. “Gracias a este estudio, decenas de miles de familias podrán ahora obtener un diagnóstico molecular para sus familiares afectados, poniendo fin a muchas odiseas diagnósticas.”

En futuros estudios el equipo planea investigar en detalle los mecanismos que conectan las variantes genéticas de RNU4-2 con el riesgo a la discapacidad intelectual.

Artículo científico: Greene, D., Thys, C., Berry, I.R. et al. Mutations in the U4 snRNA gene RNU4-2 cause one of the most prevalent monogenic neurodevelopmental disorders. Nat Med. 2024. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03085-5

Otras fuentes: Researchers Identify a Genetic Cause of Intellectual Disability Affecting Tens of Thousands. https://www.mountsinai.org/about/newsroom/2024/researchers-identify-a-genetic-cause-of-intellectual-disability-affecting-tens-of-thousands

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