Telo-seq: nueva técnica para analizar la longitud y secuencia de los telómeros

Investigadores del Instituto Salk y Oxford Nanopore Technologies han desarrollado Telo-seq, una técnica que permite determinar con precisión la longitud y composición de los telómeros en cromosomas individuales. Los primeros análisis ofrecen nuevos conocimientos sobre el papel de estas estructuras cromosómicas en el envejecimiento y el cáncer.

Los telómeros son estructuras protectoras situadas en los extremos de los cromosomas eucariotas, esenciales para mantener la estabilidad del ADN. Como resultado de su estructura, cada vez que una célula se divide, los telómeros se acortan. Este proceso de acortamiento telomérico está relacionado con el envejecimiento celular y el desarrollo de diversas enfermedades, incluido el cáncer.

Los telómeros también sirven como biomarcadores importantes del envejecimiento y de la salud celular. La longitud telomérica puede reflejar la capacidad proliferativa de las células y su exposición acumulada a factores de estrés y daño. Sin embargo, medir la longitud y la composición de los telómeros con precisión ha sido un desafío para la comunidad científica, debido a su estructura repetitiva y la variabilidad entre diferentes cromosomas y alelos.

Una técnica basada en secuenciación de lecturas largas, desarrollada por investigadores del Instituto Salk y la empresa Oxford Nanopore ofrece una solución al problema de secuenciar los cromosomas de forma individual. La técnica, denominada Telo-seq (abreviatura de Telomere-sequencing), ha resultado útil para diferentes aplicaciones. 

«Telo-Seq nos permitirá responder a preguntas sobre el desarrollo, el envejecimiento, las células madre y el cáncer que sencillamente no podíamos abordar con herramientas anteriores», ha destacado Jan Karlseder, director científico del Instituto Salk y principal autor del estudio. «Ni siquiera sabemos lo que nos hemos estado perdiendo, y creo que las cosas que estamos empezando a aprender ahora son realmente sólo la punta del iceberg. Es un momento muy emocionante para la ciencia de los telómeros».

Cómo funciona Telo-seq para determinar secuencia y longitud de los telómeros

En esencia los telómeros están formados por fragmentos de ADN repetitivo situados en los extremos de los cromosomas. Una característica específica es que estos extremos no son romos, es decir, la doble cadena de ADN no termina en el mismo punto, una cadena es más larga que la otra. Esto es debido a que cuando los cromosomas se copian durante la división para que las células hijas tengan el mismo número de cromosomas que la célula madre, el propio mecanismo de replicación impide que se pueda replicar el extremo de una de las cadenas.

Telo-Seq utiliza el extremo más largo de los telómeros para ligar adaptadores específicos al extremo de cada brazo cromosómico. Y combina técnicas bioquímicas con secuenciación de fragmentos largos para obtener la secuencia desde el extremo de cada telómero hasta la región adyacente del cromosoma. Esta estrategia permite conocer con mayor precisión la estructura y composición (secuencia exacta) del telómero. 

Mayor resolución para estudiar los telómeros en relación a la salud humana

El equipo de investigadores del Instituto Salk ha utilizado ya Telo-seq para obtener nueva información sobre los telómeros. Esta información está muy conectada a la salud humana, ya que tanto la reducción de los telómeros como su elongación pueden tener un impacto importante para las células y el organismo. 

En primer lugar, mediante esta técnica los investigadores han observado diferencias en la longitud de los telómeros en los diferentes brazos cromosómicos, así como en la tasa en la que se acortan. Estas diferencias se extienden a tejidos y tipos de células de una misma persona. Los investigadores plantean que la diversidad observada en la longitud de los telómeros podría reflejar, entre otros mecanismos, la cantidad de estrés e inflamación que afecta a diferentes partes del cuerpo. Y también, el impacto que diferentes factores o procesos biológicos pueden tener sobre los telómeros. Estudios que profundicen más en estos mecanismos podrían ser relevantes para la salud humana.

«El envejecimiento es un proceso increíblemente heterogéneo que afecta a cada persona de forma diferente», afirma Karlseder. «Nos interesa mucho saber si las diferencias en el envejecimiento están relacionadas con diferentes ritmos de acortamiento de los telómeros entre personas o cromosomas, y cómo podríamos ser capaces de ralentizarlo para promover un envejecimiento saludable.»

Mejor comprensión de enfermedades relacionadas con los telómeros

La longitud de los telómeros es un biomarcador clave del envejecimiento y la capacidad replicativa de las células. Precisamente algunas enfermedades ligadas al envejecimiento están asociadas al acortamiento de los telómeros. 

De forma opuesta, algunos tipos de cáncer se caracterizan por mantener la longitud de sus telómeros en las sucesivas divisiones, lo que facilita su supervivencia. Mediante Telo-seq, los investigadores han podido detectar qué tipo de mecanismo utilizan las células para reparar los telómeros, lo que puede informar sobre la progresión de un tumor o ayudar a definir un tratamiento más preciso. 

Telo-seq también ha demostrado ser eficaz para distinguir entre células cancerosas positivas para telomerasa (TERT+) y aquellas que utilizan el mecanismo alternativo de alargamiento de telómeros (ALT+). “Esto es fundamental porque los cánceres ALT-positivos suelen ser más agresivos y requieren enfoques de tratamiento diferentes que los cánceres telomerasa-positivos. En este sentido, Telo-seq podría utilizarse como herramienta de diagnóstico rápida y fiable para identificar tipos de cáncer y guiar planes de tratamiento más personalizados”, ha destacado Tobias Schmidt, investigador en y autor del trabajo. 

Avances para la investigación y análisis de los telómeros

El potencial de Telo-seq en la investigación de los telómeros, es un ejemplo de la utilidad de la secuenciación de fragmentos largos en investigación. Se espera que permita estudios más detallados sobre el funcionamiento de estas estructuras en envejecimiento y cáncer. Además, podría convertirse también en una herramienta diagnóstica valiosa, por ejemplo, para identificar tipos de cáncer y guiar tratamientos personalizados.

«Estamos apenas comenzando a descubrir las posibilidades de Telo-seq. Es un momento muy emocionante para la ciencia de los telómeros, y esta técnica nos permitirá responder preguntas que antes eran inaccesibles,» ha señalado Karlseder. 

De momento, según indican desde Oxford Nanopore, la técnica Telo-seq está disponible en acceso anticipado lo que permitirá que diferentes grupos de investigación puedan replicar los resultados en cuanto a análisis de secuencia y longitud de los telómeros, además de conocer las aplicaciones de Telo-seq en esta disciplina. 

Artículo científico: Schmidt, T.T., Tyer, C., Rughani, P. et al. High resolution long-read telomere sequencing reveals dynamic mechanisms in aging and cancer. Nat Commun 15, 5149 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-48917-7

Fuentes: Breakthrough in aging and cancer through telomere sequencing unveiled by Oxford Nanopore Technologies and the Salk Institute. https://nanoporetech.com/news/breakthrough-in-aging-and-cancer-through-telomere-sequencing-unveiled-by-oxford-nanopore-technologies-and-the-salk-institute

Telo-seq. https://community.nanoporetech.com/knowledge/know-how/TELO-seq

Unveiling Telo-seq: A breakthrough in telomere research on aging and cancer. https://www.salk.edu/news-release/unveiling-telo-seq-a-breakthrough-in-telomere-research-on-aging-and-cancer/

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