Investigadores del laboratorio de Gary Lewin, del Centro Max Delbrück, han identificado un canal iónico que contribuye al dolor crónico, apuntando a una nueva diana para los analgésicos. El estudio se ha publicado en «Brain».

Un equipo de investigadores dirigido por Óscar Sánchez-Carranza en el laboratorio del profesor Gary Lewin en el Centro Max Delbrück ha identificado una nueva función de la proteína PIEZO2: la mediación de la hipersensibilidad al dolor crónico. La investigación sugiere una nueva diana para los analgésicos y podría explicar por qué los analgésicos dirigidos a los canales de sodio activados por voltaje han decepcionado como dianas clínicas. El estudio se publicó en la revista Brain, una importante publicación de neurología.

“Existe una buena correlación entre el dolor crónico y la sensibilización de los receptores del dolor, llamados nociceptores, en los seres humanos”, ha afirmado Lewin. “Este estudio implica al canal PIEZO2 como mediador crítico de las señales sensoriales que mantienen el dolor crónico”.

La proteína PIEZO2 forma un canal iónico en los receptores sensoriales humanos. Estudios anteriores han demostrado que el canal iónico interviene en la comunicación del sentido del tacto al cerebro. Las personas con mutaciones de «pérdida de función» en el gen PIEZO2 son hiposensibles al tacto suave o a las vibraciones. En cambio, a los pacientes con «mutaciones de ganancia de función» en PIEZO se les suelen diagnosticar trastornos complejos del desarrollo. Pero nunca se había demostrado si las mutaciones de ganancia de función son responsables de la hipersensibilidad mecánica.

La mutación sensibiliza drásticamente los nociceptores

Para estudiar la conexión, Sánchez-Carranza creó dos cepas de ratones denominados «de ganancia de función», cada uno de ellos portador de una versión diferente de un gen PIEZO2 mutado. Se esperaba que los receptores táctiles de estos ratones fueran muy sensibles. En experimentos de biología celular, su equipo ha descubierto que las mutaciones de PIEZO2 tienen un poderoso efecto sobre la actividad del canal iónico. Una mutación, por ejemplo, hace que el canal se abra con una fuerza 10 veces menor en comparación con los canales normales no mutados.

Utilizando métodos electrofisiológicos desarrollados en el laboratorio Lewin, Sánchez-Carranza y sus colegas midieron la actividad eléctrica en neuronas sensoriales aisladas de los ratones transgénicos. Descubrieron que, además de sensibilizar los receptores del tacto como era de esperar, las mutaciones hacían que los receptores nociceptivos -las neuronas que detectan los estímulos mecánicos dolorosos- fueran mucho más sensibles a los estímulos mecánicos.

Además, los investigadores descubrieron que los nociceptores se activaban ante estímulos mecánicos que normalmente se experimentarían como un tacto leve.

“Para activar los nociceptores es necesario aplastar la piel”, explica Sánchez-Carranza. “Pero los nociceptores de los ratones transgénicos se activaban con niveles de fuerza mecánica que normalmente se percibirían como un toque. Eran increíblemente sensibles”.

Que una sola mutación en PIEZO2 bastara para cambiar la fisiología de los nociceptores de un tipo de neurona a otro, fue especialmente sorprendente, dice Lewin. Y lo que es más significativo, cuando se eliminó el estímulo, las neuronas siguieron disparando. El estudio es la primera vez que alguien relaciona mutaciones de ganancia de función en el gen PIEZO2 con receptores del dolor.

PIEZO2 podría estar implicado en síndromes dolorosos como la fibromialgia

Estudios clínicos han demostrado que en pacientes con síndromes de dolor crónico como la fibromialgia y las neuropatías de fibras pequeñas, los nociceptores de fibra C, que son los receptores sensoriales que inician el dolor, están hiperactivos. Cuando los investigadores registraron la actividad de los nociceptores en estas personas, observaron que estaban activos en ausencia de cualquier estímulo mecánico. Pero el mecanismo no estaba claro.

“Demostramos que con sólo cambiar un aminoácido en PIEZO2 podemos imitar mucho de lo que ocurre en el dolor crónico en las fibras C”, dice Lewin. En humanos, “PIEZO2 podría estar implicado en muchas de estas patologías”. Las neuronas nociceptivas son la mayor población de neuronas sensoriales que inervan la piel: los humanos tienen cuatro veces más receptores del dolor en la piel que receptores del tacto.

Hasta el 20% de la población adulta padece dolor crónico, según un estudio de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. de 2023, que se trata de forma limitada con los medicamentos existentes. El mismo estudio de los NIH descubrió que dos tercios de las personas que informaron de dolor crónico en 2019 seguían sufriendo un año después.

Los hallazgos del estudio sugieren que un aspecto particular del mecanismo de apertura de los canales PIEZO2 podría ser el objetivo de nuevos medicamentos para el dolor. “Gran parte de los esfuerzos para desarrollar nuevos analgésicos se han centrado en los canales de sodio activados por voltaje, con un éxito limitado”, dice Lewin. “Si se aborda la raíz de la sensibilización de los nociceptores, los nuevos fármacos podrían aliviar mejor a los enfermos crónicos”.

Artículo científico: Sánchez-Carranza O, Chakrabarti S, Kühnemund J, Schwaller F, Bégay V, García-Contreras JA, Wang L, Lewin GR. Piezo2 voltage-block regulates mechanical pain sensitivity. Brain. 2024 Jul 10:awae227. doi: http://dx.doi.org/10.1093/brain/awae227.

Fuente: “Understanding the roots of chronic pain”, originalmente publicado por el Max Delbrück Center.