En un nuevo estudio publicado en Nature, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias revelan un sistema inmunitario bacteriano que frustra el complot de los fagos uniendo una pequeña molécula proteica a sus colas. Los componentes de este nuevo sistema inmunitario tienen una estructura similar a la de un mecanismo inmunitario humano, y podrían ayudar a desvelar cómo funciona este mecanismo y cómo ha evolucionado nuestro propio sistema inmunitario.

Sistemas inmunitarios bacterianos para hacer frente a los virus

Los fagos, virus que atacan a las bacterias, tienen una cabeza y una cola. La cabeza contiene el material genético del fago y la cola se utiliza para identificar un huésped potencial, es decir, una célula bacteriana en la que puede inyectar este material. Una vez completada la inyección, el fago secuestra la maquinaria celular de la bacteria y la obliga a producir nuevas copias de sí mismo, que finalmente revientan la célula e infectan a otras bacterias de la colonia. 

Los primeros mecanismos de defensa antifágica de las bacterias se descubrieron en la década de 1960, pero hasta hace poco sólo se conocían un puñado de ellos. El más famoso de ellos es CRISPR-Cas9, cuyo descubrimiento supuso una revolución en la edición de genes. En los últimos años, sin embargo, se ha producido una oleada de nuevos hallazgos en este campo, que ha llevado al descubrimiento de más de 150 nuevos sistemas inmunitarios bacterianos con modos de acción variados. Muchos de estos sistemas se identificaron utilizando un método desarrollado por el profesor Rotem Sorek, del Departamento de Genética Molecular de Weizmann.

El método de Sorek se basa en un principio sorprendentemente sencillo: los genes implicados en mecanismos inmunitarios bacterianos tienden a agruparse en el genoma bacteriano, en zonas conocidas como «islas de defensa». Por tanto, los investigadores pueden descubrir nuevos sistemas inmunitarios examinando genes de función desconocida que se encuentran cerca de islas de defensa conocidas. 

“En muchos de nuestros estudios, hemos reconocido componentes de sistemas inmunitarios bacterianos que nos resultaban familiares a partir de mecanismos inmunitarios humanos ampliamente estudiados”, explica Sorek. “Esto sugiere que la fuente evolutiva de gran parte de nuestro sistema inmunitario innato procede de las bacterias. Nuestro nuevo estudio aporta más apoyo a esta idea”.

La ubiquitina a hombros de gigantes

En la década de 1970, los científicos descubrieron un sistema de control celular capaz de alterar la estructura y la función de las proteínas, así como su vida útil, a través de la unión de una pequeña proteína llamada ubiquitina. Desde el descubrimiento de la ubiquitina, por el que los profesores Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose recibieron el Premio Nobel de Química en 2004, otros científicos han revelado muchos sistemas similares, en los que las enzimas unen diversas proteínas pequeñas a la proteína diana, cambiando así su destino.

En el nuevo estudio, los investigadores dirigidos por el Dr. Jens Hör, del laboratorio de Sorek, descubrieron un nuevo sistema inmunitario bacteriano que contiene una proteína parecida a la ubiquitina con una estructura similar a la de ISG15, una de las proteínas más misteriosas del sistema inmunitario humano. La ISG15 desempeña un papel en la defensa contra distintos virus, como la gripe y el VIH, pero no está del todo claro cómo realiza su tarea.

Hör y sus colegas descubrieron que, a diferencia de otros sistemas inmunitarios bacterianos, el sistema que descubrieron no impedía que los virus secuestraran la célula y crearan duplicados de sí mismos: las bacterias que codificaban este sistema inmunitario, una vez infectadas, morían y producían nueva progenie vírica. Pero estos virus eran «estériles», es decir, no podían infectar a otras bacterias, lo que llevó a los investigadores a concluir que el nuevo sistema inmunitario es capaz de impedir de algún modo que el virus se propague a otras células de la colonia.

Un sistema inmunitario bacteriano que abre la puerta a investigar mecanismos inmunitarios humanos

Para entender cómo los virus duplicados pierden su capacidad de infectar otras células y qué papel desempeña en ello el nuevo sistema inmunitario bacteriano, el equipo de investigación de Sorek unió fuerzas con la doctora Sharon Wolf, jefa de la Unidad de Microscopía Electrónica del Departamento de Apoyo a la Investigación Química de Weizmann. Los investigadores marcaron la proteína parecida a la ubiquitina en el corazón del nuevo sistema inmunitario con partículas de oro que son claramente visibles al microscopio.

Cuando observaron las imágenes de los fagos duplicados, quedaron asombrados: la proteína marcada se localizaba en el extremo de la cola vírica, impidiendo que los fagos utilizaran sus colas para localizar e infectar nuevas células bacterianas. Los investigadores creen que este nuevo sistema inmunitario es capaz de reconocer la estructura tridimensional de la cola vírica, lo que permite que el sistema funcione eficazmente contra una amplia variedad de fagos, siempre que tengan colas con una estructura similar.

“Esperamos que nuestro descubrimiento en bacterias inspire a los investigadores que estudian el sistema inmunitario humano a examinar si un principio similar se aplica a la proteína inmunitaria humana ISG15. Puede que los virus que atacan a los humanos no tengan cola, pero es posible que las defensas humanas también funcionen alterando una proteína estructural clave del virus”, afirma Sorek. “El sistema inmunitario que exploramos en este estudio es sólo uno de los muchos sistemas que contienen proteínas similares a la ubiquitina que hemos identificado en el genoma bacteriano. Ahora queda por ver cómo luchan esos otros sistemas contra sus viejos enemigos, los virus”.

Artículo científico: Hör J, Wolf SG, Sorek R. Bacteria conjugate ubiquitin-like proteins to interfere with phage assembly. Nature. 2024 Jul 17. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-024-07616-5

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