Una terapia génica in utero ha permitido modificar el genoma de células cerebrales en fetos de ratón, sin efectos adversos detectables. La técnica, desarrollada por investigadores de la Universidad de California Davis y la Universidad de California Berkeley, abre un camino para tratar trastornos del neurodesarrollo antes del nacimiento.
Los trastornos del neurodesarrollo afectan a millones de personas en el mundo. Caracterizados por alteraciones en la cognición, comunicación, comportamiento y/o habilidades motoras, muchos de estos trastornos suelen tener su origen en mutaciones genéticas que afectan el funcionamiento normal del sistema nervioso. Este es el caso, por ejemplo, del Síndrome de Angelman.
El origen temprano y la irreversibilidad de los daños cerebrales una vez establecidos ha impulsado a buscar estrategias de tratamiento que puedan actuar en las primeras etapas del desarrollo, incluso antes del nacimiento, para intentar prevenir los daños antes de que se manifiesten. Una de estas estrategias es la terapia génica in utero, dirigida a corregir la mutación responsable de la enfermedad. Para ello el gran reto es hacer llegar los componentes moleculares responsables de la edición genética a las células objetivo en el cerebro, de forma segura y sin efectos tóxicos.
Un equipo de investigadores de la Universidad de California Davis y la Universidad de California Berkeley ha desarrollado un tipo de nanopartículas como vehículo para la terapia génica in útero, que ha mostrado buenos resultados en un modelo en ratón. Los investigadores lograron introducir de forma eficiente ARN mensajero para la edición genética en las células cerebrales sin efectos adversos detectables en el desarrollo fetal o el crecimiento posnatal. Los resultados se han publicado en ACS Nano.
Terapia génica in utero mediante nanopartículas
Para facilitar el transporte de instrucciones genéticas al cerebro en desarrollo, los investigadores han creado nanopartículas lipídicas con una formulación específica: densamente PEGiladas (conjugadas a moléculas de polietilenglicol, que mejora propiedades de biocompatibilidad y estabilidad) y degradables en condiciones ácidas. Esta última característica favorece la degradación de las nanopartículas en el organismo, facilitando la liberación de los componentes empaquetados de forma más controlada y reduciendo la inflamación.
Los investigadores empaquetaron el ARN mensajero necesario para producir los componentes del sistema de edición genética CRISPR en las nanopartículas, que administraron a fetos de ratón mediante una inyección intracerebroventricular. Con esta estrategia de administración de la terapia pretendían aprovechar el sistema de ventrículos del cerebro en desarrollo para alcanzar un amplio volumen de tejido cerebral sin causar daños mecánicos al tejido.
Alta eficiencia en la edición genética sin efectos adversos detectables
En un primer experimento, los investigadores comprobaron que la terapia in utero con nanopartículas densamente PEGiladas y degradables en condiciones ácidas no mostraba signos de toxicidad y era bien tolerada. No se observaron efectos adversos en el desarrollo fetal ni en el crecimiento posnatal de los ratones.
A continuación, los investigadores estimaron cuánto material genético incorporado en las partículas lipídicas llegaba al interior de las células nerviosas: observaron que la terapia génica in utero resultaba en la transfección de aproximadamente el 30% de las células del cerebro fetal en ratones. Interesantemente, como la terapia alcanza a células madre neurales, que proliferan para dar lugar a diferentes tipos celulares, a las 10 semanas de edad de los ratones, se observó que el 40% de las neuronas en la corteza cerebral y el 60% de las neuronas en el hipocampo habían sido modificadas.
Terapia génica in utero para el síndrome de Angelman
El síndrome de Angelman es un trastorno neurológico y del desarrollo de origen genético, causado por la pérdida de función del gen UBE3A en el cerebro, bien por deleciones en el cromosoma 15 materno, mutaciones en el gen UBE3A o errores en los mecanismos de impronta genética que regulan la expresión de este gen. Actualmente, no existe una cura para el síndrome de Angelman, y los tratamientos disponibles solo abordan los síntomas.
Al utilizar la misma estrategia de terapia génica in utero en un modelo de ratón de síndrome de Angelman, los investigadores lograron una eficiencia de edición del 21% en las células cerebrales siete días después del nacimiento. Esta tasa de edición sugiere que el método podría ser suficientemente eficaz para tener un impacto terapéutico, al menos en modelos animales.
Una estrategia terapéutica con mucho recorrido por delante
Los resultados del estudio plantean que las nanopartículas lipídicas pegiladas y degradables en condiciones ácidas podrían ser un vehículo eficaz para la edición génica en el cerebro fetal. No obstante, hasta el momento, los resultados se han obtenido únicamente en ratones, un modelo útil pero todavía muy alejado de los humanos.
Trasladar los resultados a humanos plantea algunos desafíos. En primer lugar, será necesario realizar estudios adicionales sobre la seguridad y eficacia de las nanopartículas en otros modelos animales más cercanos o en humanos. También será necesario investigar la posibilidad de efectos secundarios a largo plazo que podrían no manifestarse en el desarrollo temprano.
En cualquier caso, la estrategia abre la posibilidad de abordar no solo el síndrome de Angelman, sino también otros trastornos del neurodesarrollo causados por mutaciones genéticas, abriendo un horizonte prometedor para la medicina prenatal. “Estos resultados demuestran que los complejos PNL/ARNm tienen el potencial de ser una herramienta transformadora para el tratamiento in utero de los trastornos del neurodesarrollo y sientan las bases para una nueva frontera en el tratamiento de los trastornos del neurodesarrollo que se centra en la curación de las enfermedades genéticas antes del nacimiento”, concluyen los investigadores.
Artículo científico: Gao K, et al. Widespread Gene Editing in the Brain via In Utero Delivery of mRNA Using Acid-Degradable Lipid Nanoparticles. ACS Nano. 2024 Oct 24. doi: http://dx.doi.org/10.1021/acsnano.4c05169.
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