Genética Médica News

Primeros datos de la Edición Genética Prime en pacientes

Amparo Tolosa, Genotipia
diciembre 26, 2025

Dos pacientes con inmunodeficiencia hereditaria muestran una restauración funcional del sistema inmunitario tras recibir una terapia basada en Edición Genética Prime.

El estudio constituye la primera demostración en humanos de la viabilidad clínica de este tipo de edición del genoma que corrige mutaciones genéticas sin provocar roturas en el ADN.

La enfermedad granulomatosa crónica es una inmunodeficiencia congénita que afecta a uno de cada 200.000 nacimientos. Esta enfermedad, de base monogénica, compromete la capacidad del sistema inmunitario para eliminar bacterias y hongos, debido a mutaciones en genes esenciales para la formación del complejo NADPH oxidasa. Las consecuencias clínicas incluyen infecciones recurrentes, colitis inflamatoria crónica y lesiones en diversos órganos.

En la actualidad, el manejo de la enfermedad granulomatosa crónica se basa en la prevención y control de las infecciones y las manifestaciones inflamatorias. Sin embargo, estos tratamientos son paliativos y no abordan la causa genética de la enfermedad. En los casos más graves, el trasplante de células hematopoyéticas puede ofrecer una opción curativa, pero esta intervención conlleva riesgos y complicaciones asociadas. Además, no todos los pacientes disponen de un donante compatible.

En este escenario, las terapias basadas en edición del genoma podrían representar una opción alternativa muy interesante. A diferencia del trasplante, la edición genética puede corregir el defecto en las propias células madre del paciente, evitando así los riesgos de inmunocompatibilidad. La Edición Genética Prime es una opción especialmente interesante ya que permite modificar secuencias genéticas sin inducir roturas de doble cadena en el ADN, una limitación de otras estrategias.

Recientemente, la empresa Prime Medicine ha presentado los primeros resultados clínicos del uso de la Edición Genética Prime en humanos. El trabajo, publicado en The New England Journal of Medicine, describe la prometedora evolución de dos pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tratados, en los que se observó una restauración funcional del sistema inmunitario sin efectos adversos atribuibles a la edición genética.

^{Los primeros resultados de Edición Genética Prime en humanos muestran resultados prometedores. Imagen: Adobe Express.}

¿En qué consiste la Edición Genética Prime para tratar la enfermedad granulomatosa crónica ?

La Edición Genética Prime (prime editing) es una técnica de edición del genoma que permite corregir mutaciones genéticas sin cortar ambas cadenas del ADN, a diferencia de otras herramientas como CRISPR-Cas9. Su funcionamiento se basa en una versión modificada de la enzima Cas9 que realiza un solo corte en la cadena de ADN. A esta se le une una transcriptasa reversa y una guía de ARN especial que no solo dirige al sistema hacia la región concreta del genoma que se desea corregir, sino que también lleva incorporada la información genética que se quiere introducir.

Al evitar roturas de doble cadena y no requerir plantillas externas, la Edición Genética Prime ofrece una mayor precisión y menor riesgo de efectos no deseados, lo que la convierte en una candidata especialmente prometedora para aplicaciones clínicas en enfermedades genéticas.

El primer ensayo en humanos de una terapia basada en Edición Genética Prime ha sido liderado por Prime Medicine, empresa cofundada por David R. Liu, director del equipo que desarrolló la técnica de edición genómica. El objetivo de la terapia en la corrección de la forma autosómica recesiva de la granulomatosis crónica del tipo p47phox. En esta enfermedad la variante más común es una deleción de dos nucleótidos (delGT) en el exón 2, que impide la producción funcional de la proteína p47phox, clave para el complejo NADPH oxidasa. La edición prime permite corregir esta deleción y restaurar la secuencia GTGT funcional.

Mecanismo de funcionamiento de la Edición Genética Prime. En un primer paso el pegRNA (en rojo), que forma un complejo con Cas9 y la transcriptasa reversa, se une por uno de sus extremos a una región específica del genoma por complementariedad de secuencia. Una vez posicionada, la nucleasa Cas9 introduce un corte en la cadena de ADN que es aprovechado por la transcriptasa reversa, que utiliza el otro extremo del propio pegRNA como molde para sintetizar ADN (en verde la nueva cadena). El fragmento original de ADN que queda expuesto tras sintetizar la nueva cadena es eliminado por endonucleasas propias de la célula, de forma que el resultado de esta primera etapa es una molécula de ADN con una posición desapareada entre sus cadenas, ya que una hebra es la original y la otra tiene una modificación. Para resolver esta situación, en una segunda etapa se utiliza un ARN guía que dirige de nuevo a la enzima Cas 9 a la cadena del ADN no modificada. Cas9 introduce un corte en esta cadena que alerta a los mecanismos de reparación de la célula, que utilizarán la cadena modificada como molde para reparar el ADN. — ^{Mecanismo de funcionamiento de la Edición Genética Prime. En un primer paso el pegRNA (en rojo), que forma un complejo con Cas9 y la transcriptasa reversa, se une por uno de sus extremos a una región específica del genoma por complementariedad de secuencia. Una vez posicionada, la nucleasa Cas9 introduce un corte en la cadena de ADN que es aprovechado por la transcriptasa reversa, que utiliza el otro extremo del propio pegRNA como molde para sintetizar ADN (en verde la nueva cadena). Imagen: Rosario García, Genotipia.}

Los dos pacientes tratados con Edición Genética Prime muestran una restauración inmunitaria estable

Para evaluar la seguridad y el potencial terapéutico de la Edición Genética Prime para la enfermedad granulomatosa los investigadores trataron dos pacientes adultos que presentaban manifestaciones clínicas relevantes de la enfermedad, incluyendo colitis inflamatoria crónica. A ambos se les extrajeron células madre hematopoyéticas CD34+ que fueron modificadas en laboratorio mediante la Edición Genética Prime para corregir la mutación genética responsable de la enfermedad. Posteriormente, las células corregidas se reintrodujeron en los pacientes mediante una única infusión, previa administración de un régimen de acondicionamiento con busulfán.

Los resultados fueron positivos desde las primeras semanas. En ambos casos se observó una recuperación rápida del sistema hematopoyético, con una recuperación rápida de los neutrófilos y las plaquetas en menos de veinte días. Más importante aún, al cabo de un mes se detectaba ya una proporción elevada de neutrófilos funcionales, muy superior al umbral asociado a un beneficio clínico. Esta actividad se mantuvo estable durante los meses siguientes, lo que indica que la edición se produjo en células madre capaces de repoblar el sistema inmunitario de forma sostenida.

Desde el punto de vista clínico, la evolución también ha sido favorable. Ninguno de los pacientes ha experimentado nuevas complicaciones asociadas a la enfermedad desde la infusión. Uno de ellos pudo suspender el tratamiento con mesalazina sin recaída de la colitis, mientras que el otro mostró una mejora significativa de los parámetros inflamatorios y una remisión de los síntomas gastrointestinales. Tampoco se han registrado efectos adversos graves atribuibles al producto terapéutico, y la toxicidad observada fue la esperada por el régimen de acondicionamiento.

Más allá de los datos clínicos, este ensayo ofrece una primera validación en humanos de la Edición Genética Prime como tecnología terapéutica. Los resultados obtenidos apoyan la idea de que esta herramienta puede ofrecer una alternativa viable y segura para enfermedades como la granulomatosis crónica.

Avances en cuanto a eficacia pero pausa en el desarrollo

Este estudio representa la primera demostración en humanos de la viabilidad terapéutica de la Edición Genética Prime del genoma. A pesar del limitado número de participantes y del corto periodo de seguimiento, los resultados son consistentes con una recuperación funcional del sistema inmunitario y una buena tolerancia del tratamiento.

Además, el análisis molecular confirma la precisión de la técnica, con una baja frecuencia de ediciones no deseadas y sin pérdidas cromosómicas detectables.

Pese a estos resultados, el ensayo fue interrumpido por decisión del promotor, por razones no relacionadas con la seguridad ni la eficacia. La continuación del desarrollo clínico dependerá de nuevas estrategias para hacer accesible esta terapia a más pacientes.

Artículo científico

Gori JL, et al. Prime Editing for p47^phox-Deficient Chronic Granulomatous Disease. N Engl J Med. 2025 Dec 7. doi: https://doi.org/10.1056/nejmoa2509807