Un estudio con más de 3.600 mujeres con problemas de fertilidad establece el mapa genético más completo hasta la fecha de los defectos en ovocitos y embriones humanos.
El análisis ha permitido identificar 123 genes candidatos no descritos previamente como implicados en los fallos de fecundación o desarrollo embrionario temprano.
Los tratamientos de reproducción asistida han permitido a muchas parejas lograr un embarazo. Sin embargo, un número considerable de intentos fracasa debido a defectos que afectan al ovocito o al embrión en sus primeras etapas de desarrollo. Estos fallos suelen implicar un problema en la maduración del ovocito, errores en la fecundación o una detención en el desarrollo embrionario, y representan una causa importante de infertilidad femenina.
A diferencia del análisis de espermatozoides, que puede realizarse antes de los tratamientos, la competencia del ovocito y del embrión no se evalúa hasta que se realiza la fecundación in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). En este contexto, conocer las bases genéticas que condicionan estos fallos podría mejorar el diagnóstico, asesoramiento y tratamiento de las pacientes.
Con este objetivo, investigadores del Instituto de Pediatría del Hospital Infantil de la Universidad de Fudan, junto a otros centros clínicos, han elaborado el mapa genético más completo hasta la fecha de los defectos en ovocitos y embriones humanos. El estudio, publicado en Cell Genomics, analiza a más de 3.600 mujeres con al menos dos ciclos de FIV o ICSI fallidos y ha permitido identificar variantes genéticas responsables en el 13,2 % de los casos. Además, se han propuesto 123 genes candidatos nuevos implicados potencialmente en estas alteraciones.
Análisis del exoma en más de 3.600 mujeres con infertilidad inexplicada
El equipo reclutó a 3.627 mujeres con infertilidad primaria y sin causas conocidas, todas ellas con múltiples intentos fallidos de FIV o ICSI debidos a defectos observables en el ovocito o el embrión. Las participantes se clasificaron en tres grupos según la presencia de defectos del ovocito, fecundación anómala y detención del desarrollo embrionario.
En primer lugar, los investigadores analizaron el genoma de las participantes buscando alteraciones en el gen TUBB8, uno de los más estudiados en relación con la maduración del ovocito. En los casos que resultaron negativos, realizaron secuenciación del exoma completo. Como resultado, en conjunto, pudieron identificar variantes patogénicas en 37 genes ya conocidos, con TUBB8 y PATL2 como los más frecuentes. Estos resultados explicaron el origen genético de los defectos en el 13,2 % de las pacientes.
Además, el equipo detectó una diferente contribución genética según el tipo de alteración del ovocito o embrión. Por ejemplo, las variantes de TUBB8 fueron predominantes en los defectos de maduración del ovocito y también se detectaron en casos de fecundación anómala y detención embrionaria, lo que pone de relieve su papel central en la estabilidad del huso meiótico. En cambio, las variantes en genes como PANX1, COX15 o ZP3 se asociaron con fenotipos específicos como la muerte del ovocito o anomalías en la zona pelúcida.
Por último, para identificar nuevos genes candidatos, los investigadores realizaron un estudio de asociación caso-control donde estudiaron el genoma de las pacientes frente a controles, además de combinar esta información con datos de expresión génica en ovocitos y embriones, tanto humanos como murinos. Esta estrategia permitió seleccionar 123 genes no descritos previamente como responsables de defectos en la reproducción, implicados en procesos clave como el ciclo celular, reparación del ADN, ensamblaje del huso, modificación de proteínas y división nuclear.
Nuevos genes candidatos para infertilidad femenina y su validación funcional
Entre los nuevos genes identificados, los investigadores seleccionaron cinco con alta expresión en ovocitos para su validación experimental: CNTD2, SPDYC, DDOST, INCENP y MLH3. Y encontraron que la expresión de variantes mutadas de estos genes en ovocitos y embriones de ratón provoca alteraciones en la maduración o el desarrollo embrionario temprano, confirmando su papel funcional.
Por ejemplo, CNTD2 y SPDYC, ambos reguladores del ciclo celular, provocaron arresto embrionario y fallos en la maduración cuando se expresaron en modelos murinos. De forma similar, INCENP, implicado en la segregación de cromosomas, y DDOST, relacionado con la glicosilación proteica, mostraron un impacto negativo sobre la maduración del ovocito. En el caso de MLH3, gen clave en la reparación del ADN durante la meiosis, se observaron defectos que recuerdan a los descritos en ratones con deleciones en este gen.
Estos resultados requieren validación en muestras independientes y estudios funcionales adicionales. No obstante, abren la puerta a ampliar los paneles genéticos utilizados en el diagnóstico clínico de infertilidad femenina.
Aplicaciones clínicas y futuras perspectivas
La identificación de variantes patogénicas en genes relacionados con el desarrollo del ovocito y el embrión ofrece una herramienta de gran valor para el diagnóstico genético en mujeres con fallos recurrentes en FIV o ICSI.
“La identificación de nuevos genes candidatos no solo amplía nuestra comprensión mecánica de los defectos de los ovocitos/embriones, sino que también mejora el rendimiento del diagnóstico genético en los pacientes correspondientes”, concluyen los investigadores del estudio. “Estos hallazgos resaltan la importancia de usar secuenciación de exoma completo para obtener diagnósticos genéticos para estos pacientes y sentarán las bases para transformar la práctica clínica tradicional de los intentos fallidos de FIV/ICSI en un tratamiento preciso y personalizado basado en la genética para estos paciente”.
En paralelo al impacto que pueden tener las alteraciones genéticas maternas que afectan al ovocito y el embrión, los autores del trabajo resaltan la importancia de considerar también la contribución paterna, de forma complementaria. En este sentido, señalan a estudios recientes que apuntan a la implicación del genoma paterno, a través de la fragmentación del ADN espermático y alteraciones epigenéticas.
Los resultados del trabajo indican que todavía queda una proporción significativa de casos de infertilidad sin diagnosticar. Entre las posibles causas se encuentran la existencia de variantes implicadas en regiones no codificantes, factores epigenéticos o errores técnicos durante los procedimientos de FIV/ICSI. En este escenario, estudios con secuenciación del genoma completo y análisis epigenético podrían permitir el descubrimiento de nuevos factores genéticos y epigenéticos relacionados con la infertilidad.
Artículo científico
Chen B, et al. Genetic landscape of human oocyte/embryo defects. Cell Genom. 2026 Jan 14;6(1):101012. DOI: 10.1016/j.xgen.2025.101012
