Dos nuevas estrategias basadas en CRISPR muestran resultados prometedores en el tratamiento de hemoglobinopatías, con una recuperación de los niveles de hemoglobina totales y una mejora en el estado de salud de los pacientes. Ambas terapias han demostrado recuperar la producción de hemoglobina fetal en pacientes con β-talasemia y anemia falciforme.
La β-talasemia y la anemia falciforme son dos enfermedades hereditarias caracterizadas por alteraciones en la hemoglobina de la sangre. Estas alteraciones provocan anemia, episodios vasooclusivos y, en muchos casos, una dependencia de los pacientes de transfusiones periódicas como parte del manejo clínico.
En los últimos años, la edición genética ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas. En particular, las estrategias dirigidas a reactivar la hemoglobina fetal han mostrado beneficios clínicos relevantes. Por ejemplo, en 2023 se aprobó la primera terapia génica basada en CRISPR para el tratamiento de hemoglobinopatías, Casgevy. Ahora, los resultados de tres estudios clínicos, publicados en The New England Journal of Medicine, demuestran el potencial de dos nuevas estrategias basadas en CRISPR para el tratamiento de la β-talasemia y la anemia falciforme.
CRISPR para reactivar la producción de hemoglobina fetal en adultos
Al igual que Casgevy, las nuevas dos terapias génicas en ensayo clínico se centran en la recuperación de la hemoglobina fetal en adultos. La producción de este tipo de hemoglobina, presente durante el desarrollo fetal, se silencia de forma natural poco después del nacimiento y se reemplaza por la producción de hemoglobina adulta. A partir de este momento, es cuando se suelen observar los problemas asociados a hemoglobinopatías como la β-talasemia o la anemia falciforme.
Para reactivar la producción de hemoglobina fetal, las terapias génicas están dirigidas a inactivar ciertas regiones reguladoras que reprimen, en última instancia, la producción de este tipo de hemoglobina.
CRISPR-Cas12, un nuevo enfoque para la terapia génica en hemoglobinopatías
Renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), desarrollada por Editas Medicine, es una terapia que consiste en la edición ex vivo de células madre del paciente mediante CRISPR-Cas12 y su posterior reintroducción. Su objetivo es modificar las regiones reguladoras de HBG1 y HBG2, los genes responsables de la producción de las cadenas gamma de la hemoglobina fetal y reactivar la producción de este tipo de hemoglobina en células adultas.
La seguridad y eficacia de reni-cel se han evaluado en los ensayos EdiTHAL (9 pacientes con β-talasemia dependiente de transfusiones) y RUBY (28 pacientes con anemia falciforme). En los pacientes con β-talasemia tratados con reni-cel se observaron niveles elevados de hemoglobina total y fetal. Además, el 100% de los pacientes tratados logró independencia transfusional en torno a tres semanas, que se mantuvo durante el seguimiento. En los pacientes con anemia falciforme, el aumento de hemoglobina fetal se asoció a una mejora clínica y reducción de crisis vasooclusivas.
Frente a otras estrategias, generalmente basadas en Cas9, reni-cel introduce una alternativa basada en Cas12a. Según los autores, esta nucleasa presenta una elevada especificidad para cortar el fragmento de ADN deseado e imita una situación similar a la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, lo que favorece niveles altos y sostenidos de hemoglobina fetal.
Edición de bases para el tratamiento de hemoglobinopatías
El potencial de la edición genómica en hemoglobinopatías se ve reforzado por los resultados de un tercer estudio, que ha evaluado el tratamiento con ristoglogene autogetemcel (risto-cel).
Risto-cel es un tratamiento que emplea edición de bases para introducir cambios específicos de en los promotores de los genes HBG1 y HBG2 en células hematopoyéticas del paciente. A diferencia de otras aproximaciones basadas en nucleasas como CRISPR-Cas9 o Cas12a, esta técnica no genera roturas de doble cadena en el ADN, lo que podría evitar la aparición de ciertos efectos adversos.
En el caso de risto-cel, los datos preliminares en tres participantes indican aumentos rápidos y elevados de hemoglobina fetal, junto con una recuperación hematológica relativamente rápida tras el tratamiento.
Consideraciones sobre seguridad y limitaciones
En cuanto a la seguridad del tratamiento con reni-cel y risto-cel, la información disponible sobre efectos adversos es todavía limitada, ya que los datos proceden de estudios preliminares con pocos pacientes y un seguimiento relativamente corto.
De momento, los autores describen principalmente efectos adversos asociados al acondicionamiento mieloablativo necesario para el trasplante de células madre hematopoyéticas. Estos incluyeron citopenias, inflamación de las mucosas e infecciones, entre otros. Será necesario un seguimiento más prolongado para evaluar posibles efectos a largo plazo.
Perspectivas y futuro de la edición genética en hemoglobinopatías
Los resultados sitúan a la edición genética basada en CRISPR-Cas12a y a la edición de bases como alternativas terapéuticas relevantes dentro del tratamiento de las hemoglobinopatías. La posibilidad de lograr independencia transfusional o mejorar de forma sostenida la clínica con una única intervención representa un avance significativo en este campo.
Futuros estudios con un mayor número de pacientes y periodos de seguimiento más largos permitirán definir mejor el papel de esta estrategia en la práctica clínica, así como comparar su eficacia y seguridad con otras terapias génicas ya disponibles.
Artículos científicos
Frangoul Het al. CRISPR-Cas12a Gene Editing of HBG1 and HBG2 Promoters to Treat β-Thalassemia. N Engl J Med. 2026 Apr 2;394(13):1292-1301. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2501277
Hanna R, et al. CRISPR-Cas12a Gene Editing of HBG1 and HBG2 Promoters to Treat Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2026 Apr 2;394(13):1281-1291. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2415550
Sharma A, et al. CRISPR-Cas9 Editing of the HBG1 and HBG2 Promoters to Treat Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2023 Aug 31;389(9):820-832. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2215643
Fuentes:
Locatelli F. More Options for Gene Editing in Hemoglobinopathies. N Engl J Med. 2026 Apr 2;394(13):1338-1340. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2602194
