Dos variantes genéticas en GLP1Ry GIPR podrían explicar parte de la variabilidad en la pérdida de peso y los efectos adversos asociados a los fármacos GLP-1.
Aunque la genética influye, factores como la edad, el sexo o el tipo de fármaco siguen siendo determinantes clave en la respuesta terapéutica.
El manejo clínico de la obesidad y la diabetes tipo 2 ha experimentado un cambio significativo con la llegada de las terapias basadas en el péptido similar al glucagón-1 (GLP1). Fármacos como semaglutida (con nombres comerciales más conocidos como Ozempic o Wegovy) y tirzepatida, han ganado gran visibilidad por su capacidad para reducir el peso corporal y mejorar el control glucémico.
Sin embargo, en la práctica, la respuesta a los fármacos GLP-1 no es homogénea. Mientras algunas personas experimentan pérdidas de peso superiores al 20%, otras muestran reducciones más modestas o presentan efectos adversos gastrointestinales como náuseas o vómitos. Esta variabilidad ha impulsado la investigación sobre qué factores podrían influir en cómo reacciona cada persona a los fármacos GLP-1. Conocer estos factores sería de gran interés para optimizar los resultados terapéuticos y gestionar de forma más eficaz las expectativas del paciente desde el inicio del proceso clínico. Puesto que la genética influye en la respuesta a múltiples fármacos, una cuestión a resolver era si los genes podrían influir también en los fármacos GLP-1.
En este contexto, un estudio publicado en Nature ha identificado variantes en genes relacionados con las vías hormonales intestinales que podrían contribuir a explicar la diferente respuesta de las personas a los fármacos GLP-1. Los resultados indican que la genética tiene un papel, aunque limitado, en la respuesta a estos fármacos.
Qué son los fármacos GLP-1 y cómo actúan
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) son fármacos diseñados para reproducir la acción de la hormona incretina, que se libera tras la ingesta de alimentos. Su principal función es estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa, reducir la secreción de glucagón y ralentizar el vaciado gástrico, lo que contribuye a una mayor sensación de saciedad.
El fármaco semaglutida actúa específicamente sobre el receptor GLP-1, mientras que la tirzepatida también activa el receptor del polipéptido inhibidor gástrico (GIP). Esta diferencia farmacológica puede influir en la eficacia y en el perfil de efectos adversos.
El uso de los fármacos GLP-1 se ha extendido de forma notable, no solo en el ámbito clínico sino también en contextos mediáticos, donde figuras públicas han reconocido su utilización para la pérdida de peso. Este aumento en su uso ha llevado a la necesidad de comprender mejor los factores que condicionan su efecto en cada individuo.
Variantes en GLP1R y GIPR asociadas a la respuesta a tratamiento con fármacos GLP-1
Para investigar la base genética de la respuesta a los fármacos GLP-1, investigadores del 23andMe Research Institute analizaron la información genética de 27.885 usuarios que habían utilizado estos tratamientos y compartido su experiencia. El estudio se centró en buscar variaciones en el ADN que estuvieran relacionadas con la cantidad de peso perdido y la aparición de síntomas como náuseas o vómitos.
El equipo identificó una variante en el gen GLP1R (rs10305420) asociada a una mayor reducción del índice de masa corporal. Se trata de una variante que provoca la sustitución de un aminoácido (prolina por leucina) en la proteína del receptor. Los investigadores estimaron que los portadores de una copia del alelo T perdieron, de media, un 0,64% más de peso, mientras que los portadores de dos copias alcanzaron un 1,28% adicional. En términos cuantitativos, cada copia de la variante T se relacionó con una disminución adicional aproximada de 0,76 kg en comparación con quienes no la presentaban. Este efecto, aunque estadísticamente significativo, es de magnitud modesta.
El estudio reveló que la misma región genómica de GLP1R alberga variantes (rs11760106 y rs9357296) fuertemente asociadas con efectos gastrointestinales. Curiosamente, el alelo vinculado a una mayor pérdida de peso también se asoció con una mayor probabilidad de sufrir náuseas y vómitos
Por otra parte, los investigadores identificaron una variante en el gen GIPR (rs1800437) asociada a un mayor riesgo de náuseas y vómitos en personas tratadas con tirzepatida. Este hallazgo resulta coherente con el mecanismo de acción dual de este fármaco, que incluye la activación del receptor GIP. Sin embargo, esta variante no mostró asociación con la magnitud de la pérdida de peso.
Los factores genéticos influyen, pero no determinan en la respuesta a los fármacos GLP-1
Los resultados sugieren que la variación genética en los genes diana de los fármacos GLP-1 puede influir tanto en la eficacia como en la tolerancia al tratamiento. No obstante, los autores destacan que otros factores no genéticos, como la edad, el sexo o el tipo de medicamento utilizado, tienen un impacto relevante en los resultados clínicos.
De hecho, tras desarrollar un modelo matemático que combina la información genética con datos clínicos y demográficos, los investigadores encontraron que los factores genéticos logran explicar aproximadamente el 25% de la variación en la pérdida de peso tras el tratamiento con fármacos GLP-1.
“El estudio proporciona evidencia biológicamente plausible de que la variación en la propia diana del fármaco (GLP1R) y las vías relacionadas (GIPR) contribuye a la variabilidad interindividual en la respuesta”, ha señalado a Science Media Center, Marie Spreckley, investigadora sobre nutrición y de la Universidad de Cambridge. “Sin embargo, la magnitud de estos efectos genéticos es pequeña en términos clínicos. En los ensayos clínicos, la pérdida de peso típica con estos medicamentos suele situarse en un rango de alrededor del 10-15%, por lo que una diferencia de menos de 1 kg por alelo es modesta”.
Otras limitaciones que Spreckley destaca del estudio son que está basado en datos autoinformados, que suelen sobreestimar los resultados frente a los registros médicos. Además, la muestra estaba compuesta mayoritariamente por mujeres de ascendencia europea lo que limita la posibilidad de generalizar estos hallazgos a otras poblaciones.
En esta dirección, los investigadores indican la necesidad de estudios adicionales con mayor tamaño muestral y seguimiento a largo plazo que permitan validar estos resultados y mejorar su aplicabilidad clínica.
Perspectivas para la farmacogenética en el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2
Si bien el efecto de las variantes identificadas es limitado y no permite, por sí solo, predecir con precisión la respuesta individual, los resultados apuntan hacia un futuro donde se pueda incorporar información genética en la toma de ciertas decisiones clínicas relacionadas con el tratamiento de la obesidad con fármacos GLP-1.
«Para los profesionales sanitarios, el verdadero valor de estos datos reside en su potencial para transformar las conversaciones sobre la pérdida de peso de un método de ensayo y error en una toma de decisiones compartida con los pacientes y basada en datos”, ha destacado Noura Abul-Husn, Directora Médica del Instituto de Investigación de 23andMe. “Integrar marcadores genéticos, como los que hemos identificado en los genes GLP1R y GIPR, con factores clínicos proporciona una imagen más clara de cómo la biología única de un paciente puede interactuar con una terapia específica, permitiendo tanto a los pacientes como a sus médicos gestionar las expectativas de forma proactiva y adaptar la atención con mayor precisión desde el primer día«.
Artículo científico
Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z
Fuentes
GLP1 medications why your DNA matters. https://blog.23andme.com/articles/glp-1-medications-why-your-dna-matters
