Una nueva aplicación de CRISPR reconoce ARN específicos y activa la destrucción de las células que los expresan, con posibles aplicaciones en cáncer y otras enfermedades.
En poco más de una década las herramientas CRISPR han transformado la investigación biomédica. Su capacidad para reconocer y modificar secuencias concretas de ADN ha derivado en un amplio abanico de aplicaciones para la edición genética, el diagnóstico y la regulación de la expresión génica. Prueba de su relevancia es la aprobación de la primera terapia basada en CRISPR, en 2023, que marcó la entrada de esta tecnología en la práctica clínica .
La mayoría de las aplicaciones de CRISPR están centradas en modificar secuencias genéticas. Sin embargo, en los últimos años el repertorio CRISPR se ha ampliado con proteínas y módulos moleculares que actúan de manera diferente. Algunas reconocen ARN, otras regulan la actividad de los genes sin alterar la secuencia y otras se utilizan como herramientas de detección molecular.
A esta lista se suma ahora una herramienta basada en CRISPR diseñada para eliminar células específicas en lugar de para modificar su ADN. Su principal ventaja es que puede programarse para reconocer ARN concretos y activar la destrucción de las células que contienen esas señales, como ocurre en determinadas infecciones virales o tumores.
“Desde que se practica la medicina, uno de los principales retos ha sido: ¿cómo eliminamos las células dañinas sin dañar las sanas?”, ha señalado Jared Thompson, investigador en la Universidad de Utah y uno de los investigadores que ha desarrollado esta última aplicación de CRISPR. “Este es el tema central de gran parte de la investigación biomédica actual en todo el mundo, y Cas12a2 es una herramienta muy prometedora para explorarlo”.
El equipo de Jennifer Doudna (Premio Nobel de Química en 2020 por su contribución al desarrollo de las herramientas CRISPR de edición del genoma) refuerza el potencial de este sistema basado en la proteína Cas12a2 para eliminar de forma específica células tumorales con alteraciones genéticas. Ambos trabajos han sido publicados en Nature.
Una herramienta CRISPR que reconoce ARN y destruye la célula diana
Perteneciente a la familia de nucleasas CRISPR de tipo V, Cas12a2 ya había sido identificada previamente por una actividad poco habitual. En bacterias, cuando esta proteína reconoce un ARN específico, activa una respuesta de defensa que termina con la destrucción de ácidos nucleicos y puede llevar a la muerte o latencia de la célula infectada.
El equipo de investigadores dirigido por la Universidad de Utah, se preguntó si esa misma capacidad podría utilizarse en células eucariotas (incluidas células humanas) para eliminar células específicas según los ARN que expresan.
Los resultados indican que sí. En los experimentos, los investigadores programaron Cas12a2 guiada por un ARN guía para reconocer transcritos concretos. Cuando la proteína encontraba su ARN diana, se activaba y empezaba a cortar ADN dentro de la célula. Esta actividad generaba múltiples roturas de doble cadena, un tipo de daño que, cuando sobrepasa un límite, compromete la viabilidad celular.
Esta estrategia difiere mucho de otras herramientas CRISPR. Cuando la proteína Cas9 del sistema CRISPR más básico es guiada a una secuencia concreta de ADN, realiza un corte localizado. Sin embargo Cas12a2 utiliza el ARN como señal de activación. Su función es convertir la presencia de un gen expresándose en una señal para destruir la célula que lo contiene.
“Su objetivo no es corregir nada”, explica Yang Liu, profesor del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Utah y director del estudio. “Más bien, consiste en destruir todo lo que encuentra a su paso”.
Un punto muy importante para sus aplicaciones terapéuticas es que si el ARN diana no está presente no se produce la activación de Cas12a2 (y destrucción de la célula).
De células infectadas a células tumorales: primeras aplicaciones de Cas12a2
Tras demostrar que el sistema Cas12a2 puede eliminar células humanas a partir de una señal de ARN, los investigadores exploraron diferentes usos potenciales. El primero fue la eliminación de células infectadas por virus. Para ello dirigieron a Cas12a2 frente a los transcritos E6 y E7 del virus del papiloma humano (VPH), dos genes virales relacionados con la transformación celular. En cultivos celulares, la herramienta redujo de forma selectiva las células con VPH, sin afectar de manera significativa a células que no contenían el virus. Además, en ratones con tumores derivados de células infectadas por VPH16, la administración intratumoral de nanopartículas lipídicas con ARN mensajero de Cas12a2 y una guía frente a E6 ralentizó el crecimiento tumoral.
Una segunda aplicación fue la selección de células editadas. En muchos experimentos de edición genética, solo una parte de las células incorpora el cambio deseado. El sistema Cas12a2 puede dirigirse frente al transcrito no editado, de manera que elimina las células que conservan la secuencia original y aumenta la proporción de células correctamente editadas.
La tercera aplicación está dirigida al tratamiento del cáncer. Los investigadores eligieron KRASG12C, una alteración oncogénica presente en diversos tumores. En células diseñadas para expresar la versión mutada o la versión normal de KRAS, Cas12a2 eliminó las células con KRASG12C sin afectar de forma medible a las que expresaban KRAS normal.
Nueva herramienta CRISPR contra el cáncer: Cas12a2 frente a mutaciones tumorales difíciles de tratar
El potencial de utilizar Cas12a2 contra el cáncer ha sido reforzado por un segundo estudio, dirigido por el equipo de Jennifer Doudna de la Universidad de California en San Francisco, en colaboración con la Universidad de Utah y otros centros. En este trabajo, los investigadores evaluaron si la capacidad de Cas12a2 para destruir ADN tras reconocer un ARN específico podía utilizarse para eliminar células tumorales con alteraciones genéticas concretas.
El interés de esta estrategia reside en que muchas mutaciones relevantes en cáncer son difíciles de abordar con fármacos convencionales. Esto ocurre, por ejemplo, con genes supresores tumorales. A diferencia de los oncogenes activados, que en algunos casos pueden bloquearse con inhibidores, los genes supresores suelen contribuir al cáncer cuando pierden su función. Restaurar esa función no siempre es posible y muchas de las proteínas alteradas carecen de regiones adecuadas para la unión de fármacos.
TP53, el gen que codifica la proteína p53, es uno de los principales supresores tumorales del organismo. Las mutaciones en TP53 están presentes en aproximadamente el 40-50% de los cánceres y son especialmente frecuentes en algunos tumores de difícil tratamiento. Sin embargo, todavía no existen terapias aprobadas dirigidas de forma específica frente a mutaciones de TP53.
El trabajo plantea que en lugar de intentar recuperar la función de p53, Cas12a2 podría reconocer el ARN producido por la copia mutada de TP53 y activar la destrucción de la célula que lo expresa. Para ello, los investigadores diseñaron ARN guía capaces de dirigir Cas12a2 frente a mutaciones concretas. Al reconocer el transcrito tumoral, la proteína desencadenó la fragmentación de la cromatina, activó respuestas de daño en el ADN y redujo la proliferación de las células diana.
CRISPR contra el cáncer: del gen TP53 a los modelos preclínicos
Los investigadores también probaron la estrategia frente a diferentes señales tumorales. Por ejemplo, además de utilizarla contra transcritos de oncogenes sobreexpresados, como CCNE1 y MYC, analizaron una deleción en EGFR frecuente en cáncer de pulmón no microcítico. Esta alteración genera una unión específica en el ARN tumoral que no está presente en el transcrito normal, lo que permite distinguir las células tumorales de las que expresan la versión no alterada del gen. En los modelos analizados, el sistema permitió reducir el crecimiento celular o activar señales de daño en el ADN asociadas a la eliminación de las células diana.
A continuación el equipo evaluó el sistema en modelos preclínicos. En un modelo de tumor hepático inducido por MYC, la administración de nanopartículas lipídicas con ARN mensajero de Cas12a2 y una guía frente a MYC redujo el área tumoral en comparación con los controles. Además, en modelos de tumores pulmonares derivados de células PC9 con la mutación p53 R248Q, las nanopartículas dirigidas frente a esa señal redujeron la carga tumoral en fases tempranas. En un modelo más avanzado, el tratamiento no disminuyó la señal tumoral pulmonar, aunque sí se asoció a un retraso en la aparición de metástasis.
Una herramienta todavía en fase preclínica
Los dos trabajos presentan al sistema de CRISPR asistido por Cas12a2 como una herramienta programable para eliminar células a partir de señales de ARN.
Esta especificidad resulta especialmente relevante en cáncer. En muchos tumores, la diferencia entre una célula tumoral y una célula sana puede residir en una única mutación dentro de un gen que también se expresa en tejidos normales. Según los resultados disponibles, Cas12a2 puede aprovechar esos cambios de un solo nucleótido para activar la destrucción únicamente cuando detecta el ARN mutado.
De momento, no obstante, la tecnología se encuentra en fase preclínica. Los resultados proceden principalmente de cultivos celulares y modelos animales, por lo que todavía no pueden trasladarse a pacientes. Antes será necesario resolver varios retos, como conseguir una administración eficiente de Cas12a2 a las células diana, la confirmación de su seguridad en tejidos sanos y la mejora del diseño de los ARN guía.
En cáncer, además, habrá que considerar la heterogeneidad tumoral. Algunas células podrían no expresar la señal seleccionada o reducir su expresión como mecanismo de escape. Por ello, futuras investigaciones deberán evaluar combinaciones de dianas y estudiar cómo funcionan en modelos más próximos a la enfermedad humana.
Aun con estas limitaciones, Cas12a2 amplía el repertorio de aplicaciones de CRISPR. “Esta estrategia no solo permite abordar los cánceres “intratables” que conocemos, sino que también podemos adaptarlo fácil y rápidamente a nuevas mutaciones”, afirma Jennifer Doudna. “Se trata de un avance emocionante para las terapias contra el cáncer y, potencialmente, también para otras aplicaciones”.
Artículos científicos
Zeng, J., Cheng, Z., Chen, H. et al. Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10738-7
Scholz, P., Thompson, J., Crosby, K.T. et al. RNA-triggered cell killing with CRISPR–Cas12a2. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10466-y
Otras fuentes
New kind of CRISPR could treat viral infection and cancer by shredding sick cells’ DNA. https://attheu.utah.edu/health-medicine/new-kind-of-crispr-could-treat-viral-infection-and-cancer-by-shredding-sick-cells-dna/
New CRISPR Technique Selectively Shreds Cancer Cells, Including “Undruggable” Cancers. https://innovativegenomics.org/news/crispr-technique-selectively-shreds-cancer-cells/
