No todos los errores del ADN se corrigen. Un reciente estudio revela cómo las enzimas de reparación del ADN eligen qué daños genéticos merecen su atención.
Cuando una herida no se cura correctamente, deja una cicatriz. Del mismo modo, las mutaciones (cambios permanentes en el código genético) suelen ser el resultado de un ADN dañado que no se ha reparado adecuadamente.
Las mutaciones pueden impedir el funcionamiento de los genes y provocar enfermedades y envejecimiento, pero también son la fuente de la variedad genética, lo que permite que surjan nuevos rasgos y facilita el proceso evolutivo. Los investigadores todavía no comprenden del todo por qué algunos segmentos de ADN dañados se reparan con éxito, mientras que otros no.
En un nuevo estudio publicado en Nature Communications, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias han logrado identificar qué secuencias y estructuras de ADN son los objetivos preferidos de varias de las enzimas de reparación del ADN más importantes. Los resultados sugieren que estas preferencias han moldeado el genoma humano y podrían incluso ayudar a explicar cómo las células se vuelven cancerosas.
Las enzimas de reparación son sensibles al entorno de la mutación
Cada día tienen lugar miles de reacciones químicas en cada célula viva que dañan el genoma. “Cuando los sistemas de reparación del ADN funcionan correctamente, reparan la mayor parte del daño, pero no todo”, explica Ariel Afek, director del estudio. “Por lo tanto, la tasa de acumulación de mutaciones es un equilibrio entre la tasa de daño y la tasa de reparación. Este equilibrio varía según las diferentes zonas del genoma, y aún no se comprendes por qué ciertas mutaciones logran acumularse en regiones específicas. La mayoría de los estudios realizados hasta la fecha se han centrado en los cambios que dejan una cicatriz: una mutación. Pero para comprender plenamente estos cambios, también hay que tener en cuenta las propias heridas genéticas, incluidas aquellas que se reparan sin dejar rastro”.
En el nuevo estudio, el equipo de Afek trató de caracterizar en qué partes del genoma las enzimas de reparación del ADN tienen éxito y en cuáles son menos eficaces. Para ello, desarrollaron un chip al que se unieron miles de moléculas cortas de ADN, todas ellas portadoras del mismo daño genético pero con secuencias circundantes diferentes.
“Descubrimos que, al igual que un buen editor que examina cada palabra en su contexto, las tres enzimas reparadoras que analizamos son sensibles a la combinación exacta de letras genéticas (o bases) que rodean el lugar del error”, ha señalado Noga Levya, estudiante de doctorado en el laboratorio de Afek. “Incluso las bases situadas cinco posiciones más arriba o más abajo en la escalera influyen en la probabilidad de que las enzimas reparadoras reconozcan el sitio dañado y se unan a él. Al analizar en profundidad las secuencias preferidas, descubrimos que comparten características estructurales comunes. Una de las enzimas, por ejemplo, prefería secuencias que crean una región excepcionalmente estrecha en la escalera helicoidal”.
La estructura del ADN influye en cómo se repara
Para comprender por qué esa enzima prefiere una estructura específica, los científicos del Weizmann unieron fuerzas con un equipo de investigación dirigido por el profesor Brian P. Weiser, de la Universidad de Rowan en Nueva Jersey, para realizar una simulación por ordenador. Descubrieron que uno de los aminoácidos de la enzima escanea la zona que rodea el punto dañado y se ve atraído por la carga eléctrica negativa que caracteriza a las regiones estrechas de la escalera.
A continuación, comprobaron si las preferencias de las enzimas de reparación influían en la forma en que las mutaciones se acumulaban en el genoma a lo largo de la evolución. Una molécula de ADN tiene el aspecto de una escalera de caracol, en la que cada peldaño está formado por un par de bases. En condiciones normales, se produce un emparejamiento de bases: la base A siempre se empareja con la T, y la C con la G. Una de las formas más comunes de daño genómico se produce cuando una base C es sustituida por otra base, lo que altera este emparejamiento. Varias de las enzimas de reparación del ADN más importantes se encargan de identificar y eliminar la base incorrecta.
Los científicos plantearon la hipótesis de que las regiones en las que las enzimas de reparación actúan de forma eficaz conservarían más bases C, mientras que los cambios no reparados se acumularían en otras regiones. Y, efectivamente, encontraron una correlación exactamente de ese tipo para una de las enzimas de reparación.
“Este descubrimiento allana el camino para comprender mejor el curso de la evolución humana”, explica Afek. “Para identificar qué cambios genómicos adoptaron los seres humanos para sobrevivir a un entorno cambiante, primero debemos comprender qué cambios se acumulan de forma natural debido a las preferencias de los mecanismos de reparación”.
De cómo funcionan las enzimas de reparación a conocer mejor la evolución humana
Las mutaciones no solo son una fuerza que impulsa cambios evolutivos trascendentales a lo largo de miles de millones de años, sino también cambios que tienen lugar en el organismo de una sola persona con el paso de los años. Los tumores cancerosos, por ejemplo, se originan a partir de una sola célula del organismo cuyas mutaciones acumuladas provocan que se multiplique de forma incontrolada.
“Hemos descubierto una correlación entre las preferencias de las enzimas de reparación y las firmas mutacionales (patrones de mutaciones) en los tumores humanos”, añade Levy. “Una posibilidad es que un proceso en el organismo de los pacientes con cáncer haya dañado las enzimas de reparación, lo que ha permitido que las mutaciones se acumulen en zonas que antes estaban protegidas. Por otra parte, a lo largo de la evolución, las enzimas de reparación podrían haberse adaptado para actuar sobre regiones que son intrínsecamente más vulnerables. En cualquier caso, esto refuerza nuestra idea de que los mecanismos de reparación desempeñan un papel clave en el desarrollo del cáncer”.
Este estudio ofrece una nueva y fascinante forma de explorar el sistema de reparación del ADN de la célula, y otro proyecto del laboratorio de Afek, dirigido por la estudiante de posgrado Noga Carmon, ya ha ampliado el alcance a otros mecanismos de reparación. “Comprender cómo los mecanismos de reparación eligen sus objetivos abre todo tipo de posibilidades para aprovecharlos en función de nuestras propias necesidades”, afirma Afek. “Ya utilizamos estas enzimas como herramientas en la edición genética. Un conocimiento más profundo nos permitirá perfeccionar estas tecnologías y quizá incluso diseñar enzimas que ofrezcan una mejor protección genética. Dado que los fallos en los mecanismos de reparación son uno de los principales factores que provocan el cáncer, espero que comprenderlos allane el camino para nuevas terapias más específicas”.
Artículo científico
Levy, N., Salomon, V.L., Greenwood, S.N. et al. Mapping DNA glycosylase binding across lesion sequence contexts reveals extended sequence and structural recognition logic. Nat Commun 17, 7235. 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74090-0
