Variantes muy raras que reducen la función de FNIP1 se asocian con menor grasa hepática, mejor control de la glucosa y alrededor de un 60% menos de probabilidades de enfermedad cardiometabólica.
Las enfermedades cardiometabólicas agrupan trastornos como la diabetes tipo 2, la obesidad y diferentes enfermedades cardiovasculares, todos ellos relacionados con alteraciones en el uso y almacenamiento de la energía. Identificar los mecanismos biológicos que intervienen en estos procesos es una de las vías para encontrar nuevas dianas farmacológicas.
La genética humana puede ser especialmente útil en esta búsqueda. Algunas personas presentan variantes que reducen de manera natural la actividad de ciertas proteínas y se asocian con un menor riesgo de enfermedad. Y estudiar estos casos permite identificar genes cuya modulación podría tener interés terapéutico. Por ejemplo, la identificación de variantes que disminuyen la función de PCSK9 señaló a esta proteína como una diana para reducir el colesterol LDL e impulsó el desarrollo de diferentes tratamientos dirigidos contra ella.
Un estudio publicado en Nature señala ahora a FNIP1, un gen relacionado con el metabolismo energético, como nuevo candidato. El trabajo, basado en datos de más de un millón de personas, conecta la pérdida parcial de función del gen con un perfil metabólico favorable y una menor frecuencia de enfermedad cardiometabólica.
Un millón de exomas para buscar genes relacionados con el metabolismo
El equipo dirigido por investigadores del Regeneron Genetics Center analizó datos genéticos y clínicos de 1.032.116 personas pertenecientes a 11 cohortes de América, Europa y Asia. Como indicador del estado metabólico utilizaron la relación entre los niveles de triglicéridos y colesterol HDL . En la población estudiada, valores elevados de este marcador se relacionaban con mayor acumulación de grasa visceral y hepática, peor control de la glucosa y mayor riesgo de diabetes tipo 2, infarto de miocardio y cirrosis.
A partir del análisis de variantes poco frecuentes que afectan a proteínas, los investigadores identificaron 59 genes asociados de forma independiente con este marcador. Entre ellos destacó FNIP1, gen que codifica una proteína que forma un complejo con la foliculina y regula cómo las células producen y utilizan energía. Además, FNIP1 tiene funciones relevantes para el sistema inmunitario y otros tejidos fuera del hígado.
Las variantes que interrumpen la función de una copia de FNIP1 son extremadamente infrecuentes (aproximadamente una de cada 7.000 personas estudiadas fue portadora), pero mostraron una asociación considerable con diferentes características metabólicas.
Las personas portadoras presentaban niveles más bajos de triglicéridos, menor cantidad de grasa hepática, una distribución de la grasa corporal más favorable y menores niveles de hemoglobina glucosilada. Además, al considerar conjuntamente diferentes enfermedades cardiometabólicas (enfermedad coronaria, diabetes tipo 2, enfermedad hepática metabólica y cirrosis) las variantes se asociaron con alrededor de un 60% menos de probabilidades de este tipo de enfermedades.
Experimentos realizados posteriormente ayudaron a explicar esta relación. El silenciamiento de FNIP1 en hepatocitos humanos aumentó la expresión de genes implicados en la degradación de lípidos. Y en ratones, la reducción de la actividad de la vía molecular de FNIP1 en el hígado también favoreció una menor acumulación de grasa y una mayor sensibilidad a la insulina.
De un gen del metabolismo a una posible terapia
Los resultados convierten a FNIP1 en un candidato para estudiar futuras estrategias contra las enfermedades cardiometabólicas. No obstante, todavía existe una distancia considerable entre la asociación genética y un tratamiento.
Uno de los principales retos será determinar cuánto puede reducirse la actividad del gen sin provocar efectos adversos. Las personas con el perfil metabólico favorable conservaban una única copia funcional de FNIP1. Pero la pérdida de función de las dos copias del gen causa una enfermedad hereditaria caracterizada por inmunodeficiencia y cardiomiopatía.
Los investigadores plantean que podría ser más seguro reducir parcialmente la actividad de FNIP1 en tejidos concretos, como el hígado, en lugar de bloquear su función en todo el organismo. En esta dirección, las tecnologías de ARN de interferencia dirigidas a hepatocitos representan una de las posibilidades que deberán investigarse.
Otra cuestión será comprobar si una intervención iniciada en la edad adulta puede reproducir los beneficios observados en personas que han vivido desde el nacimiento con estas variantes genéticas.
Aunque no demuestra todavía que inhibir FNIP1 pueda tratar una enfermedad metabólica, el estudio proporciona una nueva pieza para comprender la relación entre un gen implicado en el metabolismo y el riesgo cardiometabólico. Y señala una vía molecular que merece ser explorada antes de plantear su traslado a la clínica.
Artículo científico
Hindy G, et al. FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans. Nature. 2026 Aug 5. DOI: 10.1038/s41586-026-10864-2
