El sistema VIPR, identificado en virus, podría representar un precursor evolutivo de los sistemas CRISPR de clase 1.
La capacidad de VIPR para reconocer ADN de forma programable y silenciar genes abre nuevas líneas de investigación en biotecnología.
Los sistemas CRISPR-Cas son conocidos principalmente por su utilización como herramientas de edición genética. Sin embargo, en la naturaleza cumplen otra función, ya que forman parte de la defensa que bacterias y arqueas utilizan frente a los virus.
La función defensora de los sistemas CRISPR es posible debido a que permiten a las bacterias conservar fragmentos de material genético procedentes de infecciones anteriores y utilizar ARNs derivados de esas secuencias para reconocer nuevamente al invasor e impulsar su eliminación. Concretamente, cuando se produce una infección por un invasor reconocido, ARNs derivados de los fragmentos que se habían registrado en anteriores infecciones guían a proteínas Cas para atacar el material genético identificado, lo que frena la producción de nuevos virus.
No todos los sistemas CRISPR funcionan de la misma manera. El conocido sistema CRISPR-Cas9, del que derivan las principales herramientas de edición del genoma actuales, pertenece a los denominados sistemas de clase 2, caracterizados por utilizar una única gran proteína responsable de actuar sobre el ADN. Los sistemas CRISPR de clase 1 recurren, en cambio, a varias proteínas que se ensamblan para formar el complejo encargado de reconocer al invasor. Estos últimos sistemas son más abundantes en la naturaleza y también más antiguos. No obstante, su origen evolutivo está siendo difícil de reconstruir.
Precisamente el estudio de los sistemas CRISPR de clase 1 acaba de llevar a un descubrimiento inesperado. Investigadores del laboratorio de Jennifer Doudna en el Innovative Genomics Institute han identificado un sistema hasta ahora desconocido que comparte características con los sistemas CRISPR de clase 1 pero utiliza una estrategia muy diferente para reconocer el ADN.
El sistema, denominado VIPR (Viral Interference Programmable Repeat), se encuentra en virus y utiliza una proteína asociada a ARN para reconocer secuencias determinadas de ADN. Sin embargo, no lo hace siguiendo las reglas habituales de CRISPR.
Los resultados, publicados en dos artículos en la revista Science, indican que la proteína Vipr es ancestral respecto a los primeros efectores CRISPR-Cas. Junto con la identificación de sistemas VIPR funcionales transferidos a bacterias, este resultado lleva a los investigadores a proponer que una maquinaria utilizada inicialmente durante la competencia entre virus pudo contribuir a la evolución de los sistemas CRISPR de clase 1.
El descubrimiento inesperado de VIPR
El descubrimiento de VIPR ocurrió mientras Peter Yoon y Kenneth Loi, del laboratorio de Jennifer Doudna, investigaban las relaciones evolutivas de los sistemas CRISPR de clase 1.
Para rastrear posibles parientes lejanos de estos sistemas, los investigadores utilizaron un método asistido por inteligencia artificial capaz de identificar similitudes en la estructura de las proteínas incluso cuando sus secuencias han cambiado tanto a lo largo de la evolución que su parentesco resulta difícil de reconocer.
Tras analizar alrededor de 2,3 millones de estructuras proteicas encontraron varios cientos de candidatos, entre los que destacaba uno concreto. Se trataba de una proteína con una forma similar a la de las proteínas CRISPR, aunque no aparecía acompañada de los ARN característicos de estos sistemas.
Al estudiar la proteína candidata con más detalle los investigadores comprobaron que sí estaba asociada a una molécula de ARN. El problema era que aquel ARN no se parecía a nada que conocieran y, a diferencia de los ARN guía de CRISPR, no parecía corresponderse con ninguna secuencia que pudieran identificar.
Ese resultado mantuvo el proyecto bloqueado durante meses. “No se parecía a ningún ARN que hubiéramos visto antes”, ha señalado Doudna, quien llegó a plantear al equipo que estaban ante «algo muy interesante o muy aburrido». Acabó siendo lo primero, pero para averiguarlo, los investigadores tendrían que resolver primero qué hacía aquel extraño ARN.
La inteligencia artificial ayuda a descifrar el ARN
Para entender qué habían encontrado, los investigadores estudiaron con más detalle la asociación entre las proteínas identificadas y el ARN misterioso. Mediante microscopía electrónica comprobaron que varias proteínas se ensamblaban junto al ARN y que, al eliminar esta molécula, la estructura desaparecía. Esta información reforzaba la funcionalidad del sistema. Sin embargo, seguía sin estar claro qué información contenía el ARN.
Para intentar descifrarlo, el equipo recurrió a un modelo de lenguaje genómico, capaz de detectar patrones en secuencias de nucleótidos. De esta forma identificaron una regularidad que había pasado desapercibida: grupos de tres bases muy predecibles se alternaban con dos bases mucho más variables.
El patrón sugería que la información contenida en el ARN podía no estar organizada de forma continua. Los investigadores probaron entonces distintas formas de interpretar aquellas posiciones variables y de buscar correspondencias con posibles secuencias diana. Tras varios intentos, encontraron coincidencias con ADN viral cuando aplicaron un patrón discontinuo en el que una de cada tres bases del ADN quedaba fuera del reconocimiento.
Aquello proporcionó finalmente una explicación para el ARN que durante meses había resultado indescifrable. El ARN que parecía no corresponderse con ninguna secuencia conocida utilizaba, en realidad, una forma distinta de reconocer el ADN. Entender ese patrón permitió a los investigadores saber qué buscar y localizar numerosos sistemas VIPR en datos metagenómicos y en bacteriófagos.
Cómo funciona VIPR
Descifrar el patrón del ARN permitió también empezar a entender cómo actúa VIPR y por qué su estrategia puede resultar especialmente útil frente a virus que cambian rápidamente.
A diferencia de los ARN guía de los sistemas CRISPR conocidos, que reconocen su objetivo mediante una complementariedad continua, el ARN de VIPR se empareja con el ADN de forma discontinua: reconoce dos bases y deja fuera la tercera de manera repetida.
Esta peculiaridad coincide con una característica del código genético. En las regiones codificantes del ADN, cada grupo de tres bases forma un codón y, en muchos casos, los cambios en su tercera posición no alteran el aminoácido resultante. Estas posiciones pueden, por tanto, tolerar más cambios sin alterar el aminoácido resultante.
VIPR deja fuera esa tercera posición. De esta forma, puede seguir reconociendo una secuencia aunque se produzcan determinadas mutaciones en el virus al que se dirige. Según Yoon, el mecanismo funciona como un “algoritmo de eliminación de ruido”, que evita las partes del código con mayor probabilidad de cambiar.
Los análisis de los sistemas naturales indican además que los virus que codifican VIPR parecen dirigirlos contra otros virus relacionados, a menudo capaces de infectar al mismo hospedador, lo que apunta a que forman parte de la competencia entre virus.
VIPR también se diferencia de CRISPR en la forma en la que se une al ADN. Los sistemas como CRISPR-Cas9 deben abrir la doble hélice de ADN para que el ARN guía pueda emparejarse de forma continua con una de sus cadenas. Sin embargo, los análisis mediante criomicroscopía electrónica mostraron que varias proteínas Vipr se ensamblan a lo largo del ARN formando un filamento helicoidal. Cuando reconoce su objetivo, este filamento se dispone alrededor del ADN y el ARN establece su patrón discontinuo de emparejamiento, dando lugar a una estructura de tres cadenas o triplex.
La forma de unión del sistema VIPR determina su efecto sobre el ADN. A diferencia de Cas9, VIPR no utiliza una proteína nucleasa para cortar la secuencia reconocida sino que su unión al ADN puede impedir la transcripción del gen.
Qué revela VIPR sobre el origen de CRISPR
Además de revelar una nueva forma de reconocimiento del ADN, VIPR aporta pistas sobre la evolución de los sistemas CRISPR de clase 1. Los investigadores encontraron casos en los que sistemas VIPR funcionales habían sido transferidos a bacterias y observaron que la proteína Vipr es ancestral respecto a los primeros efectores CRISPR-Cas.
A partir de estos resultados, los autores proponen que una maquinaria utilizada originalmente por virus para competir con otros virus pudo ser incorporada por bacterias y contribuir posteriormente a la evolución de los efectores CRISPR de clase 1. Así, parte de la inmunidad que hoy utilizan las bacterias frente a los virus podría tener sus raíces en antiguos conflictos entre los propios virus.
Los resultados no establecen que VIPR sea el origen directo de todos los sistemas CRISPR. El artículo de perspectiva que acompaña a los trabajos lo plantea como un posible origen de los efectores CRISPR formados por múltiples subunidades, característicos de los sistemas de clase 1.
Potencial biotecnológico de VIPR
Finalmente, las características de VIPR abren posibles aplicaciones como herramienta para controlar la expresión génica. El equipo ha demostrado que el sistema puede reprogramarse para reconocer nuevas secuencias. Por ejemplo, al dirigirlo hacia la región promotora de un gen consiguieron bloquear su transcripción.
Además, VIPR presenta algunas propiedades que podrían resultar ventajosas frente a otros sistemas guiados por ARN. Es especialmente pequeño, lo que podría facilitar su introducción en células, y no depende de una secuencia PAM próxima a la región diana, como ocurre con CRISPR-Cas9. Esto amplía, en principio, las posiciones del ADN a las que puede dirigirse.
Su particular forma de rodear el ADN también podría permitir desarrollar aplicaciones diferentes a las de los sistemas CRISPR actuales. Por ahora, sin embargo, los trabajos demuestran su capacidad para reconocer secuencias de forma programable y silenciar genes; explorar otras aplicaciones requerirá nuevos estudios.
Así, el descubrimiento de VIPR abre varias puertas a la vez. Permite entender una nueva forma de reconocimiento del ADN, aporta pistas sobre los orígenes de CRISPR y descubre una maquinaria con potencial para desarrollar nuevas herramientas de regulación genética.
“Este trabajo nos recuerda a la perfección lo compleja que es la biología y lo poco que aún sabemos”, afirma Doudna. “Todavía quedan conceptos fundamentales por descubrir. Creo que eso es maravilloso”.
Artículos científicos
Yoon PH, Loi KJ, Zhang ZT, Docter TA, Lopez SC, Langeberg CJ, Ur-Rehman MM, Vohra K, Zhou Z, Esain-Garcia I, Trinidad MI, Shi H, Boger R, Wang PY, Adler BA, Brohawn SG, Doudna JA. A noncontiguous code for RNA-guided DNA recognition at the origin of CRISPR-Cas. Science. 2026 Sep 17;393(6817):1230-1235. doi: 10.1126/science.aei0498.
Yoon PH, Docter TA, Zhang ZT, Loi K, Lopez SC, Valentin-Alvarado LE, Tuck OT, Brohawn SG, Doudna JA. VIPR RNA-guided DNA recognition by noncontiguous geometric triplex formation. Science. 2026 Sep 17;393(6817):1236-1240. doi: 10.1126/science.aei3472.
Bravo JPK. A viral origin for RNA-guided immunity. Science. 2026 Sep 17;393(6817):1187-1188. doi: 10.1126/science.ael0758.
VIPR Systems Break the Rules of the Genetic Code to Target and Twist Around DNA. https://innovativegenomics.org/news/vipr-systems-origins-of-crispr/
