Amparo Tolosa, Genotipia
Las mutaciones producidas en las proteínas histonas que se relacionan con el cáncer aumentan la remodelación del material hereditario y pueden influir en los destinos celulares, concluye una reciente investigación de la Universidad de Princeton. Los resultados del trabajo, publicado en Nature Chemical Biology, proporcionan las nuevas claves de la participación de las mutaciones en las proteínas histonas en el cáncer y ofrecen una estrategia para responder a futuras cuestiones biológicas.
La organización del material hereditario en el interior del núcleo celular tiene un papel relevante en la replicación del ADN, la reparación de posibles del genoma y la actividad de los genes. En todos estos procesos es necesario que la maquinaria proteica responsable tenga acceso directo a la molécula de ADN, por lo que factores que influyan sobre cómo está compactado el ADN o cómo de accesible sea, pueden afectar tanto al mantenimiento del ADN como a la expresión génica.
Ciertas mutaciones en las proteínas histonas están asociadas a diferentes tipos de cáncer, así como a diferentes grados de la enfermedad. Algunas de estas mutaciones, denominadas mutaciones de oncohistonas, se localizan cerca de regiones de las proteínas histonas que sufren modificaciones tras la síntesis de la proteína y pueden influir en su función a través del conocido código epigenético de las histonas. Otras mutaciones se encuentran en regiones diferentes y los mecanismos por los que pueden influir en la función de las histonas se desconocen.
Un reciente estudio dirigido por los equipos de Tom Muir de la Universidad de Princeton y Davis Allis de La Universidad Rockefeller ha abordado la caracterización bioquímica y los efectos biológicos de aproximadamente 150 mutaciones en histonas identificadas en cáncer y seleccionadas por su frecuencia, evidencias previas y carga mutacional del tumor donde se encontraron.
Los investigadores han desarrollado dos herramientas de rastreo. En primer lugar, han utilizado una biblioteca de nucleosomas con mutaciones del cáncer marcados con etiquetas de ADN. Esta estrategia permite utilizar la secuenciación masiva para identificar los nucleosomas y evaluar a gran escala y a nivel bioquímico los efectos de las mutaciones en las histonas. A través de esta aproximación, el equipo pudo estimar cómo afecta cada mutación a la conformación del nucleosoma. En segundo lugar, los investigadores utilizaron una biblioteca de células de levadura que habían sido humanizada a través de la inserción de los genes humanos de las histonas, que permitió evaluar el impacto de las diferentes mutaciones en un contexto celular.
El análisis de las mutaciones en las histonas señala a tres zonas de la estructura del nucleosoma donde los efectos de las mutaciones son más pronunciados: aquellas donde interacciona con el ADN, una región denominada zona acidófila y otra porción estructural que afecta a su estabilidad.
Las mutaciones en las proteínas histonas que se relacionan con el cáncer aumentan la remodelación del material hereditario
Los resultados del trabajo presentan a las mutaciones de las histonas que ocurren en el dominio globular como potenciales participantes en el desarrollo del cáncer, a través de su remodelación de la cromatina y sus efectos sobre la expresión génica. Hasta el momento este tipo de mutaciones de las histonas no había recibido mucha atención.
“Encontramos mutaciones dentro del núcleo de las histonas, las cuatro histonas, y parecen hacer cosas completamente diferentes a las que hacen las mutaciones en histonas previamente identificadas”, señala John Bagert, investigador postdoctoral en el laboratorio de Muir y uno de los primeros autores del trabajo. “Afectan a la estructura real del nucleosoma y parecen desestabilizarlo en algunos casos”. Bagert señala que, hasta el momento, estas características de los nucleosomas no se habían relacionado con el cáncer. “Creemos que las mutaciones que afectan al remodelado de la cromatina pueden contribuir a la enfermedad y al cáncer en humanos”, señala el investigador. “Hemos identificados los sitios y mutaciones en esos sitios que pensamos que causan problemas”.
Los investigadores proponen un modelo de cómo los nucleosomas que pierden parte de su estabilidad como consecuencia de mutaciones en las histonas pueden promover el desarrollo del cáncer o su progresión. Las mutaciones afectan la expresión génica debido a la diferente accesibilidad de la maquinaria proteica responsable al ADN.
Una de las cuestiones que permanecen por resolver es en qué momento del desarrollo del cáncer se producen las mutaciones en las histonas relacionadas con esta enfermedad. Algunas de las mutaciones en histonas relacionadas con el cáncer se producen de forma temprana, pero se desconoce en qué estadio concreto. “No lo sabemos todavía”, señala Michelle Mitchener, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Muir y una de los primeros autores del trabajo. “Una de las cosas más emocionantes es que hemos comenzado el proceso de descubrir lo que estas mutaciones hacen. Hemos identificado algunas nuevas posiciones que creo que deberían ser investigadas más. Hay todavía muchas cuestiones sobre los mecanismos”. Otras cuestiones pendientes de investigar son la relación de las mutaciones en las histonas con otras mutaciones relacionadas con el cáncer, el papel de las alteraciones de las histonas en otras enfermedades.
Por último, más allá de los resultados obtenidos en el estudio, las herramientas de análisis utilizadas en el estudio representan una plataforma experimental con gran potencial para investigar el efecto de mutaciones en histonas a gran escala. En este caso, han permitido evaluar el efecto de las mutaciones asociadas al cáncer en las histonas de forma detallada. Estas mismas aproximaciones podrían contribuir a responder nuevas preguntas sobre el papel de las mutaciones en las histonas en el cáncer. “La velocidad lo es todo”, señala Bagert. “Hay tanta biología que no podemos hacerlo todo. Tan solo necesitamos encontrar formas de hacerlo rápido. Creo que este es el futuro de la biología”.
Referencia: Bagert JD, et al. Oncohistone mutations enhance chromatin remodeling and alter cell fates. Nat Chem. Bio. 2021. DOI:
Fuentes: Jain K y Strahl BD. Oncohistones: corruption at the core. Nat Chem Bio. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41589-021-00764-z
Muir Lab Profiles Histone Mutational Landscape of Human Cancers. https://chemistry.princeton.edu/news/muir-lab-profiles-histone-mutational-landscape-human-cancers
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