Mónica Martínez Adell, Genotipia

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) han descubierto un mecanismo por el que el gen APOE4 confiere un mayor riesgo de padecer Alzhéimer. En un estudio publicado en Science Translational Medicine muestran que APOE4 causa un desequilibrio del metabolismo lipídico en las células que altera su funcionamiento. Además, a partir de estudios en levadura y células humanas proponen a la colina como potencial tratamiento para restaurar el equilibrio lipídico y prevenir o frenar el desarrollo de la enfermedad en portadores de APOE4.

El Alzhéimer es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente en la población. Es una enfermedad compleja en la que intervienen diferentes factores. Y dentro de los genéticos se ha visto que un alelo concreto del gen APOE supone un factor de riesgo frente al desarrollo de Alzhéimer.

El gen APOE codifica para la apolipoproteína E, una proteína transportadora de lípidos. Se conocen tres variantes del gen: APOE2, APOE3 y APOE4. Los individuos con APOE2 tienen menos posibilidades de sufrir Alzhéimer que el resto, mientras que la versión APOE3 es considerada neutral y la versión APOE4 (la presenta el 14% de la población) se asocia a un mayor riesgo de padecer Alzhéimer.

Aunque no se conoce el papel exacto de APOE4 en el desarrollo del Alzhéimer, se sabe que la apolipoproteína E participa en el metabolismo de lípidos por lo que APOE4 podría influir en desarrollo del Alzhéimer a través de ese proceso. Para investigar esta posibilidad y determinar las diferencias que se producen metabólicamente en las células según la variante de APOE los investigadores han realizado diferentes pruebas en levaduras y células humanas en cultivo.

En primer lugar, los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas, que compartían un mismo genoma con la excepción de que unas tenían APOE3 y las otras tenían APOE4. Las células que más APOE producen son los astrocitos por lo que diferenciaron las células madre a astrocitos. Los resultados obtenidos muestran que los astrocitos que presentaban la variante APOE4 sintetizaban una mayor cantidad de ácidos grasos insaturados que el resto, lo que llevaba a un desequilibrio lipídico en las células nerviosas.

Los investigadores observaron que, como se produce mayor cantidad de ácidos grasos de lo normal, las células no tienen una correcta homeostasis lipídica y esto afecta a varios procesos celulares como el tráfico vesicular, el tráfico intracelular, la endocitosis y la generación de membranas. El mantenimiento de la homeostasis es fundamental para que las células puedan afrontar el estrés.

A continuación, el equipo utilizó levaduras modificadas mediante técnicas genéticas. En este caso, el experimento consistió en expresar la versión humana del gen APOE4 para analizar en detalle y de forma exhaustiva las diferencias funcionales entre las células que presentan la variante APOE4 y las células que presentan otras variantes. A partir de los resultados obtenidos los investigadores llegaron a la conclusión de que las células que expresan APOE4 necesitan una mayor síntesis de fosfolípidos para funcionar correctamente. Además, comprobaron que la variante APOE4 causa alteraciones en el metabolismo de los lípidos por sí misma, independientemente del entorno celular.

Por otra parte, los investigadores han encontrado que, al cultivar las levaduras en medios ricos en colina, las células funcionaban mejor. La colina es un nutriente que se utiliza en la síntesis de membranas celulares, ya que es un componente de algunos fosfolípidos. Además, es la molécula precursora de la acetilcolina, un importante neurotransmisor.

Los resultados del trabajo indican que la colina tiene un efecto beneficioso en células que expresan APOE4, ya que ayuda a reestablecer la homeostasis lipídica y así se revierten los daños por estrés celular. Los investigadores plantean que aumentando el consumo de colina los individuos portadores del gen APOE4 podrían prevenir el desarrollo de Alzhéimer o incluso aminorar sus síntomas. De momento, han comprobado que la suplementación con colina restaura también la homeostasis de lípidos en astrocitos humanos con APOE4 obtenidos de células madre pluripotentes. Además, están trabajando en un modelo de ratón modificado genéticamente para expresar el gen APOE4 humano, para comprobar en él los efectos de la colina.

“Lo que realmente nos gustaría ver es si en la población humana, en los portadores de APOE4, si toman suplementos de colina en una cantidad suficiente, eso retrasaría o les daría protección frente al desarrollo de demencia o Alzhéimer”, dice el director del Instituto Picower del MIT, Li-Huei Tsai. La colina se puede encontrar de forma natural en distintos alimentos, pero como poca gente llega a consumir la cantidad mínima diaria recomendada, los portadores del APOE4 podrían recurrir a suplementos de colina para estar más protegidos frente al Alzhéimer. Por otra parte, en los individuos portadores de APOE2 o APOE3 la deficiencia en colina no aumenta la susceptibilidad a desarrollar Alzhéimer, “Lo que nuestros resultados sugieren es que si eres un portador de APOE2 o APOE3, incluso si presentas deficiencias en colina, lo puedes sobrellevar”, “Pero si eres portador de APOE4, entonces si no tomas suficiente colina, eso tendrá consecuencias más extremas. Los portadores de APOE4 son más susceptibles a la deficiencia en colina”, concluye el investigador Li-Huei Tsai.

Referencia: Sienski G, et al. APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia. Science Translational Medicine. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz4564

Fuente: Study offers an explanation for why the APOE4 gene enhances Alzheimer’s risk. https://news.mit.edu/2021/study-offers-explanation-why-apoe4-gene-enhances-alzheimers-risk

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